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泰州市金泰制藥機械有限公司
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公司信息
頭孢菌素類藥物中間體GCLE和GCLH的合成技術(shù)
2006-7-17 閱讀(9299)
楊藝虹，張珩，楊建設(shè)
（武漢化工學院，湖北武漢 430073）
前言
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類抗生素的新型中間體原料，其化學名為7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧基芐酯（p—methoxybenzy卜7一phenylacet—amido-3-chloromethyl-3-cephem一4一carboxylate，簡稱GCLE）和7一苯乙酰氨-3-氯甲基頭孢烷烯酸二苯甲酯（dipheny1methy1 —7一pheny1acet-amido一3一ch1oromethy1—3一cephem-4一carboxylate，簡稱GCLH），它們是繼7-ACA（7-氨基頭孢烷烯酸），7一ADCA，（7-氨基-3-去乙酰氧基頭抱烷烯酸）和頭孢茵素C之后合成頭孢菌素藥物的又一類新型頭孢菌素母核中間體原料，其結(jié)構(gòu)式見圖1。
由于GCLE和GCLH分子中3一位氯甲基活性基團的存在，為合成3一位含有不同基團取代的頭孢菌素類抗生素提供了較便宜的合成原料及較簡捷的合成方法。GCLE和GCLH是由日本的大冢制藥公司首先實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并推上市場， 目前國內(nèi)已有少數(shù)廠家少量生產(chǎn)GCLE，但生產(chǎn)工藝仍存在問題，生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)品質(zhì)量較差，國內(nèi)目前應用的GCLE和GCLH原料主要依靠進口。因此，研究GCLE的合成方法及工藝，提高質(zhì)量，降低其成本，使其自給自足是當務之急。GCLE和GCLH的合成主要是以青霉素為原料，按兩種方法合成：（1）擴環(huán)后鹵代法；（2）擴環(huán)前氯代法。國內(nèi)外文獻對（1）法的研究報道較多，而（2）法主要多見日本文獻研究報道， 日本既是采用（2）法生產(chǎn)GCLE和GCLH，其生產(chǎn)能力已達300t／a左右。
1擴環(huán)后鹵代法
GCLE和GCLH的合成主要以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化，氧化，擴環(huán)，還原和氯化制得，其合成路線見圖2。
1．1酯化反應
將青霉素鉀鹽與對甲氧基氯芐，在Et3N等有機胺和Bu4NBr作用下，以N，N一_二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷為溶劑，加熱回流6h，經(jīng)后處理可制得青霉素對甲氧基芐酯。也可將青霉素鉀鹽與對甲氧基氯芐，在干燥的DMF溶劑中，以碘化鉀催化，于5 0—55℃下攪拌反應3h后，再經(jīng)處理可制得青霉素G對甲氧基芐酯。也可將二苯基氯甲烷與Et3N加入青霉素的乙腈溶液中，于5 0℃反應8 h，可得青霉素二苯
甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于
下一步反應。
1．2氧化反應
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑。 也可用無機氧化劑及有機過氧化物進行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應的青霉素亞砜羧酸酯，收率達90％以上_5I 。如將青霉素G鉀鹽用廉價的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4-5的酸性范圍，溫度在0～5℃進行氧化反應2~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應可采用不同的反應次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應可連續(xù)進行，總收率可達80％以上。
的乙腈溶液中，于5 0℃反應8 h，可得青霉素二苯甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于下一步反應。
1．2氧化反應
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑；也可用無機氧化劑進行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應的青霉素亞砜羧酸酯，收率達90％以上。如將青霉素G鉀鹽用廉價的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4"5的酸性范圍，溫度在0～5℃進行氧化反應2--~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應可采用不同的反應次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應可連續(xù)進行，總收率可達80％以上。酯，收率為56％～73％。也可將制得的環(huán)外亞甲基頭孢烷酸亞砜酯溶在DMF溶劑中，與乙酰氯在碘化鉀催化下，于室溫脫氧還原3 0 m i n，再經(jīng)二氯甲烷提取，水洗，濃縮，結(jié)晶而得環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯，收率為91．6％ 。
1．5鹵化反應
將制得的3一環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯中間體在四氫呋喃溶劑中，與DBU（1，5一diazabiCyC10[5．4．0]undec一5-ene）和氯化劑次氯酸叔丁酯（tert—buty1hypochlorite）于-80℃低溫下反應10 min，然后加入亞磷酸*酯升溫至0℃后，再經(jīng)后處理得GCLE，收率為60％左右。也可將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBN（1，4-diazabicyclo[4．3．0]non-5-ene）和溴素在-78℃反應lOmin，然后升溫到0℃反應10 min，再經(jīng)后處理得3一溴甲基產(chǎn)物，收率高達95％。將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBU和溴素在一20～一15℃反應30 min， 再用二氯甲烷提取，濃縮，分離后得3一溴甲基產(chǎn)物，收率為80．5％。
該法合成GCLE和GCLH的關(guān)鍵技術(shù)是擴環(huán)和氯化反應，特別是氯化反應需在較低的溫度下進行，所采用的氯化劑來源受到限制，若將3-位改為溴代物，不但較易制備，且反應活性也有所提高，可解決這一難題。
2擴環(huán)前鹵代法
用青霉素亞砜酯進行開環(huán)，氯化和閉環(huán)反應而制得GCLE和GCLH，其合成路線見圖3。
此法是將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨在有機溶劑中，加入無機鹽和酸催化劑*行開環(huán)反應，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體。然后將開環(huán)產(chǎn)物溶于氯仿或二氯甲烷等有機溶劑中，加入添加硫酸的氯化鈉飽和溶液，在兩相體系中用鉑電極電解反應，控制溫度在15～17℃反應40min，利用電解產(chǎn)生的C12，HOC1，c120等活性鹵化劑進行環(huán)外烯丙位的氯化反應，經(jīng)分離后得烯丙位氯化產(chǎn)物，收率達82％以上。zui后用氨水閉環(huán)得GCLE或GCLH。但此法技術(shù)難度高，反應條件較難控制，若反應條件控制不當，反應難以順利進行，會引起較多的副反應而影響收率。該法反應步驟及所用的原料品種較少，若能解決這些難題，是一較低成本的制各方法。
GCLE和GCLH的應用與7-ACA和頭抱菌素C類似，主要應用于制各7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物的合成原料。目前GCLE和GCLH的售價為84美元／t左右，而7-ACA售價為1 02美元／t，用GCLE和GCLH生產(chǎn)半合成頭孢菌素類藥物，例如：頭孢唑啉，頭抱孟多，頭抱他定，頭抱替尼，頭孢吡肟，頭孢匹羅等，具有收率高，工藝簡單，成本低等優(yōu)點，因此大有替代7-ACA和頭抱菌素C之勢。如用7-ACA與四氮唑乙酸和噻二唑經(jīng)兩步合成頭孢唑啉，總收率為68．6％。用GCLE代替7-ACA合成頭孢唑啉的總收率達83．86％，且成本低，質(zhì)量好。用GCLH先與N一甲基吡咯反應引入3一位取代基，經(jīng)脫去酯基后與側(cè)鏈苯并噻唑硫醇活性酯反應，再經(jīng)處理后可制得頭孢吡肟。
3結(jié)語
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類藥物的新型母核中間體原料，用于合成7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物，具有收率高，低成本，質(zhì)量好等優(yōu)點，其應用日益廣泛。GCLE和GCLH的合成技術(shù)難度較大，國內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進展，但成本仍較高，與進口產(chǎn)品相比質(zhì)量仍欠佳。因此研究和開發(fā)合成工藝較簡便，低成本，高質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，以代替進口產(chǎn)品是其當務之急。
作者簡介：楊藝虹（1 9 5 4-）， 女，武漢化工學院制藥工程專業(yè)副教授，從事制藥工程專業(yè)教學和藥物研究工作．
（武漢化工學院，湖北武漢 430073）
前言
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類抗生素的新型中間體原料，其化學名為7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧基芐酯（p—methoxybenzy卜7一phenylacet—amido-3-chloromethyl-3-cephem一4一carboxylate，簡稱GCLE）和7一苯乙酰氨-3-氯甲基頭孢烷烯酸二苯甲酯（dipheny1methy1 —7一pheny1acet-amido一3一ch1oromethy1—3一cephem-4一carboxylate，簡稱GCLH），它們是繼7-ACA（7-氨基頭孢烷烯酸），7一ADCA，（7-氨基-3-去乙酰氧基頭抱烷烯酸）和頭孢茵素C之后合成頭孢菌素藥物的又一類新型頭孢菌素母核中間體原料，其結(jié)構(gòu)式見圖1。
由于GCLE和GCLH分子中3一位氯甲基活性基團的存在，為合成3一位含有不同基團取代的頭孢菌素類抗生素提供了較便宜的合成原料及較簡捷的合成方法。GCLE和GCLH是由日本的大冢制藥公司首先實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并推上市場， 目前國內(nèi)已有少數(shù)廠家少量生產(chǎn)GCLE，但生產(chǎn)工藝仍存在問題，生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)品質(zhì)量較差，國內(nèi)目前應用的GCLE和GCLH原料主要依靠進口。因此，研究GCLE的合成方法及工藝，提高質(zhì)量，降低其成本，使其自給自足是當務之急。GCLE和GCLH的合成主要是以青霉素為原料，按兩種方法合成：（1）擴環(huán)后鹵代法；（2）擴環(huán)前氯代法。國內(nèi)外文獻對（1）法的研究報道較多，而（2）法主要多見日本文獻研究報道， 日本既是采用（2）法生產(chǎn)GCLE和GCLH，其生產(chǎn)能力已達300t／a左右。
1擴環(huán)后鹵代法
GCLE和GCLH的合成主要以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化，氧化，擴環(huán)，還原和氯化制得，其合成路線見圖2。
1．1酯化反應
將青霉素鉀鹽與對甲氧基氯芐，在Et3N等有機胺和Bu4NBr作用下，以N，N一_二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷為溶劑，加熱回流6h，經(jīng)后處理可制得青霉素對甲氧基芐酯。也可將青霉素鉀鹽與對甲氧基氯芐，在干燥的DMF溶劑中，以碘化鉀催化，于5 0—55℃下攪拌反應3h后，再經(jīng)處理可制得青霉素G對甲氧基芐酯。也可將二苯基氯甲烷與Et3N加入青霉素的乙腈溶液中，于5 0℃反應8 h，可得青霉素二苯
甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于
下一步反應。
1．2氧化反應
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑。 也可用無機氧化劑及有機過氧化物進行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應的青霉素亞砜羧酸酯，收率達90％以上_5I 。如將青霉素G鉀鹽用廉價的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4-5的酸性范圍，溫度在0～5℃進行氧化反應2~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應可采用不同的反應次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應可連續(xù)進行，總收率可達80％以上。
的乙腈溶液中，于5 0℃反應8 h，可得青霉素二苯甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于下一步反應。
1．2氧化反應
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑；也可用無機氧化劑進行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應的青霉素亞砜羧酸酯，收率達90％以上。如將青霉素G鉀鹽用廉價的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4"5的酸性范圍，溫度在0～5℃進行氧化反應2--~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應可采用不同的反應次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應可連續(xù)進行，總收率可達80％以上。酯，收率為56％～73％。也可將制得的環(huán)外亞甲基頭孢烷酸亞砜酯溶在DMF溶劑中，與乙酰氯在碘化鉀催化下，于室溫脫氧還原3 0 m i n，再經(jīng)二氯甲烷提取，水洗，濃縮，結(jié)晶而得環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯，收率為91．6％ 。
1．5鹵化反應
將制得的3一環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯中間體在四氫呋喃溶劑中，與DBU（1，5一diazabiCyC10[5．4．0]undec一5-ene）和氯化劑次氯酸叔丁酯（tert—buty1hypochlorite）于-80℃低溫下反應10 min，然后加入亞磷酸*酯升溫至0℃后，再經(jīng)后處理得GCLE，收率為60％左右。也可將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBN（1，4-diazabicyclo[4．3．0]non-5-ene）和溴素在-78℃反應lOmin，然后升溫到0℃反應10 min，再經(jīng)后處理得3一溴甲基產(chǎn)物，收率高達95％。將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBU和溴素在一20～一15℃反應30 min， 再用二氯甲烷提取，濃縮，分離后得3一溴甲基產(chǎn)物，收率為80．5％。
該法合成GCLE和GCLH的關(guān)鍵技術(shù)是擴環(huán)和氯化反應，特別是氯化反應需在較低的溫度下進行，所采用的氯化劑來源受到限制，若將3-位改為溴代物，不但較易制備，且反應活性也有所提高，可解決這一難題。
2擴環(huán)前鹵代法
用青霉素亞砜酯進行開環(huán)，氯化和閉環(huán)反應而制得GCLE和GCLH，其合成路線見圖3。
此法是將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨在有機溶劑中，加入無機鹽和酸催化劑*行開環(huán)反應，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體。然后將開環(huán)產(chǎn)物溶于氯仿或二氯甲烷等有機溶劑中，加入添加硫酸的氯化鈉飽和溶液，在兩相體系中用鉑電極電解反應，控制溫度在15～17℃反應40min，利用電解產(chǎn)生的C12，HOC1，c120等活性鹵化劑進行環(huán)外烯丙位的氯化反應，經(jīng)分離后得烯丙位氯化產(chǎn)物，收率達82％以上。zui后用氨水閉環(huán)得GCLE或GCLH。但此法技術(shù)難度高，反應條件較難控制，若反應條件控制不當，反應難以順利進行，會引起較多的副反應而影響收率。該法反應步驟及所用的原料品種較少，若能解決這些難題，是一較低成本的制各方法。
GCLE和GCLH的應用與7-ACA和頭抱菌素C類似，主要應用于制各7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物的合成原料。目前GCLE和GCLH的售價為84美元／t左右，而7-ACA售價為1 02美元／t，用GCLE和GCLH生產(chǎn)半合成頭孢菌素類藥物，例如：頭孢唑啉，頭抱孟多，頭抱他定，頭抱替尼，頭孢吡肟，頭孢匹羅等，具有收率高，工藝簡單，成本低等優(yōu)點，因此大有替代7-ACA和頭抱菌素C之勢。如用7-ACA與四氮唑乙酸和噻二唑經(jīng)兩步合成頭孢唑啉，總收率為68．6％。用GCLE代替7-ACA合成頭孢唑啉的總收率達83．86％，且成本低，質(zhì)量好。用GCLH先與N一甲基吡咯反應引入3一位取代基，經(jīng)脫去酯基后與側(cè)鏈苯并噻唑硫醇活性酯反應，再經(jīng)處理后可制得頭孢吡肟。
3結(jié)語
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類藥物的新型母核中間體原料，用于合成7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物，具有收率高，低成本，質(zhì)量好等優(yōu)點，其應用日益廣泛。GCLE和GCLH的合成技術(shù)難度較大，國內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進展，但成本仍較高，與進口產(chǎn)品相比質(zhì)量仍欠佳。因此研究和開發(fā)合成工藝較簡便，低成本，高質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，以代替進口產(chǎn)品是其當務之急。
作者簡介：楊藝虹（1 9 5 4-）， 女，武漢化工學院制藥工程專業(yè)副教授，從事制藥工程專業(yè)教學和藥物研究工作．
