《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案(草案征求意見稿)》(下稱“修正案草案”)發布，以鼓勵創新為核心的審評審批改革措施進入立法步伐。

草案引入藥品上市許可持有人(MAH)這一核心制度，改革和優化臨床試驗和上市許可管理，取消GMP、GSP認證改為動態檢查，建立職業化檢查員制度，強化上市許可持有人全生命周期法律責任，落實責任到人的監管理念，建立處罰到人的法律責任追究機制，引入了資格罰、禁業罰、刑事責任等法律責任條款。

在此基礎之上，草案仍有條款需要完善或明確。

第一，關于藥品上市許可與進口藥品注冊的關系，進口藥品注冊證持有者與境外MAH的關系如何?境外生產企業或場地的監管怎樣進行?進口藥品MAH如何在標簽和說明書中標注?

第二，原料藥改為關聯審評后，其監管方式有何變化?原料藥和輔料是否建立前置性自愿DMF制度?是否進行延伸檢查?原輔料檢查結果對上市許可有無影響?

第三，臨床試驗倫理審查提前至臨床試驗申請前，但倫理委員會的法律責任尚缺乏法律規定。草案修改主要針對《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(下稱《創新意見》)和當前審評審批改革的緊迫任務，并非全面修訂。草案又是突破性的，發布后，藥品上市許可持有人制度將在全國推行，藥品監管理念和監管機制進入深刻變革期，我國醫藥行業和產業迎來重大發展機遇。(沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任、教授 楊悅)

草案內容重點摘：1.明晰責任主體是持證人，對全生命周期管理負責;2.行政透明化、程序化和事權分級;3.建立GXPs體系，GLP強制，其他規范，高效的動態檢查將成常態，進一步強化企業質量管理體系;4.注冊分類與國際接軌;5.臨床試驗全面等同ICH;6.生產持證人制度;7.實施DMF和關聯審評;8.推橙皮書、專利鏈接、數據保護;9.CFDA有權參與市場價值評估;10.文件內容制定專業水平高。(華中科技大學同濟醫學院藥品政策與管理研究中心、《醫學與社會》編輯部主任 陳昊)

六面觀“藥”

1.《中華人民共和國藥品管理法》不同于行業其他屬于部門的法規，此法的實施涉及所有有關部門行業，由CFDA先發布該法的修正案(草案征求意見稿)廣泛征求意見，以保證《藥品管理法》的權威與完整性非常必要。

2.此征求意見稿在《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》后公示，既有頂層設計權威性的支持，又在一定意義上是對此一文件的鞏固和完善。

3.修正案草案將原三十一條修改為：“生產藥品，須經國務院藥品監督管理部門批準，并發給藥品批準文號;但是，生產沒有實施批準文號管理的中藥材和中藥飲片除外。實施批準文號管理的中藥材、中藥飲片品種目錄由國務院藥品監督管理部門會同國務院中醫藥管理部門制定。”眾所周知，中藥材屬于農副產品的確無法制定批準文號，而沒有批準文號管理的中藥飲片(這可能是指用于生產中成藥的原料)要與能進入醫院且不占藥占比的中藥飲片有一定的界定，否則難以區分管理，可能造成混亂。

4.修正案草案第三十一條指出：“生產藥品所需的原料藥、輔料，由國務院藥品監督管理部門審批藥品時一并審批。”而《創新意見》提及，“(十二)實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關聯審批。原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時一并審評審批，不再發放原料藥批準文號，經關聯審評審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質量標準在指定平臺公示，供相關企業選擇。”。修正案里沒有此說法，建議對“不再發放原料藥批準文號”有一個準確的詮釋或指定范疇。藥法修正案中沒有提及對包裝材料的關聯審批，建議明確。而對于原料藥、藥用輔料和包裝材料，如何在審批藥品注冊申請時一并審評審批，也需要明確。

5.實施MAH是一項新的嘗試，是與國際接軌、有利于我國醫藥行業發展的大好事。MAH的實施有可能會使得一些企業整體搬遷、兼并重組發生、集團公司調配整合、研發機構與所屬企業整合等情況發生，由此引發我國醫藥工業出現質的變化。鑒于此，草案明確了藥品上市許可持有人的責、權、利是非常正確的。上市許可制要把質量管理體系覆蓋全市場放在第一條，絕對不能說質量管理體系和安全體系只在廠門里;上市許可制的情況下，企業要建立全生命周期的質量管理體系，由此，避免同質化競爭的再次發生;避免因價格競爭而導致藥品質量良莠不齊的現象再生;杜絕生產過程中偷工減料的事件發生。另一方面，對境外的MAH如何管理，行業需要更多指引。

6.GMP、GSP將作為事中、事后管理的措施，轉為持續合規狀態，加強飛檢力度，實行動態管理，強化企業的質量體系，使制藥企業與經營企業始終處于高度規范狀態，有利于行業的健康發展。(國藥控股高級顧問 干榮富)

靜待配套政策花開，并能周期性修訂  此次的《藥品管理法》只是局部修改，對法律篇章結構調整、藥品定義和分類、藥品全鏈條和全生命周期管理、監管措施細化等暫未涉及。企業普遍對于取消藥品生產質量管理規范認證、藥品經營質量管理規范認證制度許可事項(第十條、第十六條)如何落地高度關注?？梢哉f是即高興又仿徨。行業監管政策頻出，配套政策后續還會不斷出臺，如果配套細則較粗的話，各方人士可能會有多種解讀，容易讓相關企業無所適從。望行政部門充分論證，成型出臺，并能繼續做周期性修訂。(百家匯精準醫療投資控股集團常務副總裁 田家倫)

藥品研制中的倫理管理達到新高度  草案中增加了研制新藥必須首先經過倫理委員會審查同意之后， 才能進行臨床試驗的規定，這說明我國在藥品管理中對醫學倫理學的認識達到了新的高度，給予應有的重視。實施這個制度，有利于核查藥品研制之中臨床試驗方案是否合乎道德，確保受試者的安全、健康，使其合法權益受到保護，進而通過總結實踐經驗，完善我國藥品研制中的倫理管理。(江西省食品藥品監督管理局副巡視員 黃富強)

MAH大步走   上市許可持有人制度的實施，將引發中國醫藥產業從政策法規到組織架構、管理方式的巨大變革，也是這次藥法修訂的最大亮點。(中國化學制藥工業協會執行會長 潘廣成)

草案總結了藥品上市許可持有人制度試點經驗，全面落實這一制度。一是明確國家實行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質量可控承擔法律責任。二是在“藥品管理”中增加藥品上市許可持有人的相關內容，明確取得藥品批準文號的申請人為藥品上市許可持有人，藥品上市許可持有人可以自行生產經營藥品，也可以委托他人生產經營。藥品上市許可持有人對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產經營、不良反應報告等承擔全部法律責任，境外藥品上市許可持有人還應當指定代理人共同承擔法律責任;藥品上市許可持有人為藥品再評價的責任主體。三是在相關法律義務和法律責任條款中相應增加藥品上市許可持有人。實施MAH是大勢，我國的藥品管理制度逐步與國際接軌，通過鼓勵創新將上市許可與生產許可分離的管理模式，圍繞研發到上市，全程可追溯。特別是在信息化新時代，對于大數據的監管，也是改革一大亮點。此一機制下，上市許可和生產許可相互獨立，上市許可持有人可以將產品委托給生產商生產，藥品的安全性、有效性和質量可控性均由上市許可持有人對公眾負責，有利于生產廠自身水平的提高，利于整個行業水平的提高。(國藥控股 黃麗君)

細讀修正案草案，字里行間不禁為主管部門依法辦事的態度和為改革提速的效率點贊!

本次修正案最大的亮點是藥品上市許可持有人制度寫入藥品監管這一根本大法。我們知道，MAH試點實施是國務院辦公廳于2016年6月發布的，原計劃是試點至2018年底，現在才一年多光景，很快寫入藥法，可見前期試點效果非常顯著，目標清晰。其他內容(比如臨床備案、關聯審評、藥品檢查員制度等)，無一不是近兩年的改革舉措，這些內容均納入《藥品管理法》，表明改革舉措的一致性且強化了延續性?？梢灶A見，未來中國的藥品質量和新藥研發水平將得到飛躍，改革成果終將惠及每一位患者。(深圳市藥欣生物華力康科技有限公司 陳順 畢立軍)

擼起袖子加油創新  10月23日，CFDA一日推出兩大重磅法規，如同冰凌消融，大河滔滔、百舸爭流的研發創新局面真的到來了!此刻思緒萬千，逝去的時光扼腕痛惜，而來者猶可追，擼起袖子加油干吧!  本輪草案亮點在于：

一、與國際規則接軌，全面實施上市許可人制度。MAH有利于產業資源合理調配，杜絕重復建設，促進行業更合理分工，促進創新發展，是國際上多年實施的良政，也是業內有識之士多年呼吁的結果，經過一段時間的試點，行業更充分認識到它的合理性和必要性;同時，引入與《橙皮書》相對應的藥品上市目錄集;引入一系列ICH成員廣泛接受的藥品分類規則和國際通用的技術指導原則;對申報資料采用通用技術文檔(CTD)管理;引入國際普編接受的概念或做法：如有條件批準/治療尚無有效治療手段疾病的藥物/藥物延展試驗/上市后承諾/變更管理和年度報告制度/專利鏈接制度及補償制度/數據保護措施等等。

二、明確了企業責任主體。MAH可以不用自建工廠而可以委托生產和經營，這樣可以輕資產運作，將有限的資金投入創新領域。當然，MAH需對臨床前、臨床、生產、經營、不良反應報告等承擔法律責任，并須建立質量體系、購買保險及證明賠償能力、承擔賠償義務等。

三、落實行政審批制度改革。如臨床機構由認證改備案、臨床試驗審批簡化路徑，由明示許可改默示許可，取消GMP、GSP，原、輔料改關聯審評等。

四、藥品注冊明確了臨床需求導向。限制注射劑間沒有臨床價值的改劑型等。

五、加強監督和處罰。國家建立職業化的藥品檢查員制度，加強現場檢查和全生命周期的監督檢查。

這是一整套組合拳，將大大促進和保護創新創業者的研發熱情。當然，還有一些問題須解決：

首先，相關法規還需盡快出臺，相應的各類操作指南等配套措施等的修改須跟上和落實。包括藥品具體分類要求及其申報資料要求、原料藥、藥用輔料和包裝材料信息登記的程序和要求、專利鏈接的相關制度、接受境外試驗數據管理規定、藥品試驗數據保護相關規定和要求、對創新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創新治療用生物制品以及挑戰專利成功的申請人提交的自行取得且未披露的試驗數據和其他數據，實行數據保護，數據保護的具體管理要求、非處方藥技術審評的指導原則以及已上市處方藥轉化為非處方藥的程序和技術要求、藥品注冊特殊審批程序的時限要求。這些內容另行制定還需時日，期待盡快。

其次，藥品、器械MAH的落地還需政策配套。

再次，有些改革可以更徹底。例如關聯審評做為DMF的過渡政策，不如DMF系統和完善和及時，缺乏完整數據庫動態管理和變更管理的一整套信息處理系統，在不再批準原料藥以后，現有的原料批文更加稀缺，在近期會加重壟斷勢頭，亟待解決。

還有，為鼓勵創新，相關部委聯動配合措施需出臺，如創新藥的醫保支持、通過一致性評價產品的價格保護等。

另外，藥物警戒系統的研究和建立在本輪改革中未能體現和加強，事實上，臨床上仍存在大量藥物濫用、錯用現象，藥源性疾病、利益驅動下的不合理用藥現象仍嚴重存在，需要國家層面、社會慈善機構、科研機構從上市后臨床及致病機理方面，以及應用的安全性、有效性方面再評價，這個系統仍未形成。例如有些成藥處方中含有較大量重金屬、烏頭堿、馬兜鈴酸等明確毒性成份的仍大量應用，化藥中也存在需要從多方面開展廣泛研究和警示的品種，需客觀公正地提供臨床更加安全有效的藥物。最后，一些限速環節如“遺傳辦”審評制度改革建議配套推進。(南京濟群醫藥科技股份有限公司董事長、中國藥科大學產業教授 李戰)

制藥企業開啟“后藥品生產質量管理規范時代”   草案將前一時期在業內形成共識的改革舉措寫入法律，體現了最高監管層的務實和效率，現僅就刪除GMP認證行政許可事項談幾點建議?！端幤飞a質量管理規范》(GMP)從局部試行到全面試行，從試行到兩版正式推動，前后經過近三十年時間。毋庸置疑，GMP對推動中國藥企產品質量升級換代起到了不可替代的作用，但執行中我們也看到一些問題，在此不贅述。當下，藥法中刪除GMP認證行政許可事項并不意味著制藥企業不要遵守GMP標準，而是依然要遵守。中國制藥產業將從藥法修正案生效后進入后GMP時代。后GMP時代藥企如何管理全生命周期的藥品質量，對制藥企業和監管部門都是嚴峻的考驗。建議在新修訂的《藥品管理法》中概要闡述后GMP時代具體如何監管的問題，指導制藥企業完成平穩過渡。同時，盡快完成藥品全生命周期管理辦法的制定工作，讓所有制藥企業和監管層共同遵守。制藥企業方面，必須盡快完成后GMP時代質量管理的規劃，適應藥品全生命周期管理和藥品上市許可持有人制度實施的新現實。(時代方略首席咨詢顧問 杜臣)