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　　【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的非臨床研究與評價，提高企業(yè)研發(fā)效率，9月27日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起施行。
 

　　該指導(dǎo)原則適用的抗體偶聯(lián)藥物( Antibody-DrugConjugate，ADC)是指通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段的一類生物技術(shù)藥物，旨在增強藥物靶向性和穩(wěn)定性、減少不良反應(yīng)、提高治療指數(shù)，臨床上主要應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。
 

　　關(guān)于抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究，指導(dǎo)原則從藥理學(xué)、安全藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)幾個要點給與了指導(dǎo)。
 

　　指導(dǎo)原則指出，在 ADC 的早期研發(fā)中，應(yīng)對 ADC 的體外和體內(nèi)藥理/藥效作用進(jìn)行研究。通常，除了 ADC 整體的藥理/藥效作用外，還需要對其各個組成部分的藥理作用進(jìn)行研究，主要包括靶抗原結(jié)合特異性、靶抗原結(jié)合活性，可能的靶抗原相關(guān)藥理作用，以及 Fc 效應(yīng)，如 FcRn、FcγR 受體家族、C1q 結(jié)合活性，抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)、補體依賴6性細(xì)胞毒性(CDC)等研究；同時，還需對游離小分子化合物(參見注釋)或主要的藥理活性代謝物進(jìn)行作用機制研究，或提供相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。應(yīng)關(guān)注 ADC 與裸抗體、游離小分子化合物或藥理活性代謝物之間的藥理作用差異，以及抗原表達(dá)水平對藥理作用的影響。
 

　　指導(dǎo)原則指出，安全藥理學(xué)試驗可以單獨進(jìn)行，也可以結(jié)合在一般毒理學(xué)試驗中開展，若結(jié)合在一般毒理學(xué)試驗中開展時需要符合安全藥理學(xué)研究的相關(guān)要求。當(dāng)游離小分子化合物是新化合物時，需要單獨對小分子化合物開展 hERG 試驗評價藥物對 QT 間期延長的潛在作用。必要時需開展 ADC 和/或小分子化合物的追加和/或補充的安全藥理學(xué)試驗。
 

　　ADC的藥代動力學(xué)研究通常涉及體外穩(wěn)定性，血藥濃度-時間曲線，吸收、分布、代謝、排泄(ADME)，血漿蛋白結(jié)合，對藥物代謝酶活性及轉(zhuǎn)運體的影響。臨床試驗開展前，需在人和動物(藥理試驗和/或毒理試驗動物)的血漿和/或全血等介質(zhì)中考察 ADC 的體外穩(wěn)定性。
 

　　在毒理學(xué)上，指導(dǎo)原則從一般毒理學(xué)、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、組織交叉反應(yīng)、制劑安全性、毒代動力學(xué)9個方面做了詳細(xì)的指導(dǎo)。
 

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