阿齊沙坦原料及片劑技術轉讓

1. 項目名稱
阿齊沙坦原料及片劑
英文名：Azilsartan 
商品名：Azilva

2. 注冊類別
原料 3類 ；片劑 3 類
3. 適應癥
成人高血壓 
4. 規(guī)格
20mg、40mg
5. 上市及在研情況
日本武田公司原研， 2012年4月在日本上市，商品名為“Azilva”,規(guī)格為20mg和40mg。目前沒有在其他國家上市。阿齊沙坦酯為阿齊沙坦的前藥，目前也已經(jīng)在歐美上市，商品名為Edarbi 。國內(nèi)現(xiàn)無已上市廠家。
6. 藥理作用
阿齊沙坦選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1 受體結合（阿齊沙坦對AT1受體的親和力高出AT2受體的10000倍以上），從而阻斷血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮，醛固酮分泌等升血壓效應。其作用不依賴于血管緊張素Ⅱ合成途徑，故避免了ACEI對緩激肽水平的影響，幾乎沒有干咳等副作用。阻斷血管緊張素Ⅱ受體可抑制血管緊張素Ⅱ對腎素分泌的負反饋調節(jié)，但所引起的血漿腎素活性及血管緊張素Ⅱ水平的增高，并不足以抵消阿齊沙坦的降壓作用。
7. 國內(nèi)外有關該品研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況
從臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)顯示，Edarbi與代文(纈沙坦)和Benicar(奧美沙坦)這兩種FDA批準的降壓藥相比，在降低24小時血壓方面更有效。
Edarbi有80mg和40mg兩種規(guī)格，*的給藥劑量為每日1次，每次服用80mg。40mg的規(guī)格可用于為了降低體內(nèi)鹽分而接受高劑量利尿劑治療的患者。近三分之一的美國成年人患有高血壓。高血壓增加卒中、心衰、心臟病發(fā)作、腎衰甚至死亡的危險。
Edarbi是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，它通過阻斷血管緊張素Ⅱ的作用來降低血壓。血管緊張素Ⅱ是一種升高血壓的激素。
阿齊沙坦屬血管緊縮素Ⅱ受體抑制劑，通過阻斷血管緊縮素Ⅱ受體的活動而達到降低血壓的效果。阿齊沙坦的前藥阿齊沙坦酯(azilsartan medoxmil)已經(jīng)在美國及歐洲等國家和地區(qū)上市銷售，通過動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)測定，阿齊沙坦酯與兩種常用ARB類處方藥奧美沙坦酯(olmesartan medoxmil)(40mg/天)和纈沙坦(valsartan)(320mg/天)zui高批準劑量相比，EDARBI(80mg/天)在降低臨床收縮壓(SBP)和24小時平均SBP方面有顯著性統(tǒng)計學優(yōu)勢。
根據(jù)在日本申報的資料顯示，阿齊沙坦的臨床試驗結果比現(xiàn)有ARB的降壓效果好，與坎地沙坦酯相比，對于中度及輕度高血壓患者來說，統(tǒng)計學上阿齊沙坦有更強的降壓效果，且具有相類似的安全性及耐受性。
8.市場前景
高血壓是常見的慢性非傳染性疾病，其病程長、并發(fā)癥多、致殘率和病死率高，成為我國居民死亡的主要病因。高血壓不僅是一個獨立的疾病，而且是心臟病、腦卒中、腎功能衰竭等疾病的主要危險因素。目前在我國高血壓患者已超過1.2億人，且每年仍以新增300萬人的速度迅猛發(fā)展。隨著人口老齡化程度的加劇，我國心腦腦血管系統(tǒng)藥物銷售將保持較高的增長速率，其中以抗高血壓藥、降脂藥、血管擴張藥增速zui快。 
阿齊沙坦為新一代選擇性AT1血管緊張素Ⅱ亞型1受體拮抗劑，不僅能高選擇性阻斷AT1受體，單獨或聯(lián)合用藥均具有平穩(wěn)持久降血壓作用，而且還能通過部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）而對糖尿病患者產(chǎn)生潛在的保護作用。相關臨床試驗結果表明其臨床效果要優(yōu)于現(xiàn)在臨床廣泛使用的奧美沙坦酯和纈沙坦。阿齊沙坦每天一次用藥，服用方便，患者依從性高。
阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體（AT1受體），還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。臨床試驗證明，阿齊沙坦具有較好療效，且不良反應發(fā)生率較低，依從性較好的特點。
阿齊沙坦的前藥阿齊沙坦酯（azilsartan medoxomil）已經(jīng)在美國及歐洲等國家和地區(qū)上市銷售，通過動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）測定，阿齊沙坦酯與兩種常用ARB類處方藥奧美沙坦酯（olmesartanmedoxomil）（40mg/天）和纈沙坦（valsartan）（320mg/天）zui高批準劑量相比，EDARBI（80 mg/天）在降低臨床收縮壓（SBP）和24小時平均SBP方面有顯著性統(tǒng)計學優(yōu)勢。
目前已經(jīng)上市的阿齊沙坦有兩種形式，一種為阿齊沙坦片，在日本上市；一種為阿齊沙坦酯片，在歐美上市，上市公司同為日本武田制藥。目前阿齊沙坦酯在國外廣為看好，是未來的重磅級藥物，但是阿齊沙坦酯的核心到2025年才到期，而阿齊沙坦的核心為2013年到期，所以目前仿制阿齊沙坦是更好的選擇！
2011年國內(nèi)“沙坦類”藥物市場已達到了45億元的市場規(guī)模，占抗高血壓市場33.17%。其中：22個城市樣本醫(yī)院沙坦類藥物銷售額已超過了10億元，同比上一年的增長幅度超過了17%。藥審中心受理的“沙坦類”類藥物已經(jīng)高達1100多種，阿齊沙坦作為新的血管緊縮素II受體抑制劑，其療效已經(jīng)引起了業(yè)界的廣泛關注，市場前景可期。
9. 知識產(chǎn)權情況
原始化合物及用途于2012年6月及2013年1月到期，開發(fā)無問題。
10. 原料藥工藝路線及研究情況
制備乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（２）制備２－氰基－４′－溴甲基聯(lián)苯；（３）將上述乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯和２－氰基－４′－溴甲基聯(lián)苯溶解到乙醇中，加入碳酸鉀，反應得到１－［（２′－氰基聯(lián)苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（４）將上述１－［（２′－氰基聯(lián)苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯懸浮于水中，加入鹽酸羥胺、氫氧化鈉和四丁基氟化銨，加熱回流后冷卻，加入氫氧化鈉、 ，加熱回流得到阿奇沙坦甲酯；（５）將上述阿奇沙坦甲酯水解即可。本發(fā)明的工藝路線短，收率高，安全可靠；本發(fā)明得到的阿齊沙坦的純度高。
研究進展：已完成原料小試工藝，待中試工藝放大及注冊申報資料的整理。


11. 制劑處方工藝研究情況
采用濕法制粒制備阿齊沙坦片，并對其進行質量評價。方法以溶出度為考察指標，采用正交試驗設計對處方進行優(yōu)化，以處方中乳糖的用量、微晶纖維素內(nèi)外加的比例、低取代羥丙基纖維素的用量及粘合劑的濃度為因素進行處方的優(yōu)化。對優(yōu)化后處方所制片劑進行體外溶出度驗證試驗及影響因素( 高溫、強光、高濕) 考察。結果 *處方乳糖的用量10%（W/W）、微晶纖維素內(nèi)外加的比例1: 3、低取代羥丙基纖維素的用量5%（W/W）及粘合劑的濃度1.0%。溶出度平均為96.8%，影響因素試驗中光照條件下制劑的穩(wěn)定性均較好。
結論：各考察指標均符合規(guī)定，該處方工藝可靠。