常州市智陽(yáng)機(jī)械設(shè)備有限公司是一家專業(yè)從事制粒，干燥，混合，壓片，包衣，制丸，粉碎、周轉(zhuǎn)，上料等設(shè)備的廠家。專業(yè)從事流化床制粒包衣機(jī)多年，積累了豐富的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。我公司生產(chǎn)的流化床系列設(shè)備獲得歐盟CE證委員會(huì)頒發(fā)的“CE認(rèn)證證書”。

     下面主要講講流化床制粒有哪些影響因素。

     流化床制粒（fluidized bed granulation）又稱沸騰制粒，指利用氣流使粉末物料懸浮呈沸騰狀，再噴入霧狀粘合劑使粉末結(jié)合成粒，zui后得到干燥的顆粒。在此過(guò)程中，物料的混合、制粒、干燥同時(shí)完成，因此又稱一步制粒。1964年Scott等將Wurster方法作了改進(jìn)并應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)。我國(guó)于1980年引進(jìn)沸騰制粒、包衣設(shè)備，可取代傳統(tǒng)濕法制粒。

  1、　流化床的結(jié)構(gòu)和作用原理

    流化床制粒機(jī)由容器、篩板、噴嘴、捕集袋、空氣進(jìn)出口、物料進(jìn)出口等部分組成。經(jīng)凈化的空氣加熱后通過(guò)篩板進(jìn)入容器，加熱物料并使其呈流態(tài)化。此時(shí)粘合劑以霧狀噴入，使物料粉末聚結(jié)成粒子核，進(jìn)而形成顆粒，同步干燥，得到多孔性、表面積較大的柔軟顆粒。 

 2、　流化床制粒的優(yōu)點(diǎn)

    與擠出制粒相比，流化床制粒有以下優(yōu)點(diǎn)： (1)混合、制粒、干燥一次完成，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高；(2)所得顆粒圓整、均勻，溶解性能好；(3)顆粒的流動(dòng)性和可壓性好，壓片時(shí)片重波動(dòng)幅度小，所得片劑崩解性能好、外觀質(zhì)量佳；(4) 顆粒間較少或幾不發(fā)生可溶性成分遷移，減小了由此造成片劑含量不均勻的可能性；(5)在密閉容器內(nèi)操作，無(wú)粉塵飛揚(yáng)，符合GMP要求。流化床適于中成藥，尤其是浸膏量大、輔料相對(duì)較少的中藥顆粒的制備，及對(duì)濕和熱敏感的藥物制粒。

 3 影響流化床制粒的因素

 3.1 制粒材料

    用親水性材料制粒時(shí)，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需藉粘合劑的架橋作用才能黏結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無(wú)論是親水性還是疏水性材料，粉末粒度必須達(dá)到80目以上，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過(guò)進(jìn)料前將原輔料在機(jī)外預(yù)混可改善制粒效果。

    吸濕性材料黏性強(qiáng)、流動(dòng)性差、引濕性強(qiáng)，在貯存過(guò)程中易吸潮，若用以制粒則受熱時(shí)會(huì)使其中易溶成分溶解導(dǎo)致物料軟化結(jié)塊，未噴霧即出現(xiàn)粘篩和大面積結(jié)塊，沸騰幾乎停止(又稱塌床）。因此，在制粒前應(yīng)先進(jìn)行干燥。經(jīng)噴霧干燥的浸膏粉粒松散均勻、含水量低、流動(dòng)性好，易于“流化”，是目前沸騰制粒粉料。對(duì)于黏性特別大和引濕性強(qiáng)的浸膏粉，可制成濃縮流浸膏作為粘合劑噴霧，以其它黏性不大的原、輔料做顆粒母核。吸濕性較差(如淀粉)的材料成粒較困難，如以水為粘合劑，制得的淀粉顆粒細(xì)小，且較松散；改用淀粉漿或糊精漿等黏度較大的溶液作粘合劑，可制得較大粒徑的顆粒。

    若中藥浸膏粉與輔料的密度相差較大，則沸騰時(shí)從下至上的物料密度逐漸減小，無(wú)法混勻，成粒也困難，壓得的片劑色斑嚴(yán)重。對(duì)此可采用前述制成濃縮流浸膏作粘合劑噴霧的方法解決。但也可能會(huì)帶來(lái)兩個(gè)問(wèn)題：(1)流浸膏黏度過(guò)大，噴槍易堵塞，所得顆粒粒徑也偏大；(2)所得顆粒中流浸膏的含量偏低，與處方量不匹配。此時(shí)必須選擇適當(dāng)?shù)妮o料或改進(jìn)前處理。

    制粒材料本身的含水量也會(huì)影響顆粒質(zhì)量。一般情況下，顆粒粒徑隨含水量的增加而增大。因此，進(jìn)料后應(yīng)先預(yù)熱物料進(jìn)行適當(dāng)干燥，再噴粘合劑。 

   3.2　進(jìn)風(fēng)溫度

    進(jìn)風(fēng)溫度高，溶劑蒸發(fā)快，降低了粘合劑對(duì)粉末的潤(rùn)濕和滲透能力，所得顆粒粒徑小、脆性大、松密度和流動(dòng)性?。挥行┱澈蟿╈F滴在接觸粉料前就己揮干，造成顆粒中細(xì)粉較多。若溫度過(guò)高，還會(huì)使顆粒表面的溶劑蒸發(fā)過(guò)快，得到大量外干內(nèi)濕、色深的大顆粒。此外，有些粉料高溫下易軟化，且黏性增大、流動(dòng)性變差，易粘附在容器壁上，逐漸結(jié)成大的團(tuán)塊；甚至物料熔融、粘結(jié)在篩板上，堵塞網(wǎng)眼造成塌床。溫度過(guò)低，則濕顆粒不能及時(shí)干燥，相互聚結(jié)成大的團(tuán)塊，也會(huì)造成塌床。 

   3.3　進(jìn)風(fēng)濕度

    進(jìn)風(fēng)濕度大，則濕顆粒不能及時(shí)干燥，易粘結(jié)粉料。當(dāng)以易吸濕的中藥浸膏粉為底料時(shí)，若進(jìn)風(fēng)濕度大，往往可能在物料預(yù)熱時(shí)就產(chǎn)生大量結(jié)塊，造成塌床。因此，應(yīng)控制環(huán)境濕度，降低進(jìn)風(fēng)空氣的濕度。 

   3.4　粘合劑黏度

    粘合劑黏度大，形成的霧滴大，所得顆粒粒徑大、脆性小、硬度大。也易使物料結(jié)塊，堵塞噴嘴，造成粘合劑實(shí)際流速低，顆粒中細(xì)粉多；甚至在噴嘴處會(huì)有粘合劑的液滴滴入物料中，造成塌床。若粘合劑黏度低，則形成的霧滴小，物料成粒困難，所得顆粒中細(xì)粉偏多，且較松散。 

   3.5　粘合劑流速

    粘合劑流速大，形成的霧滴大，則粘合劑的潤(rùn)濕和滲透能力大，所得顆粒粒徑大，脆性小。在霧化壓力確定的條件下，粘合劑流速增加，顆粒的堆密度大。流速過(guò)大時(shí)，濕顆粒不能及時(shí)干燥會(huì)聚結(jié)成團(tuán)塊，造成塌床；較小時(shí)，顆粒粒徑小，有時(shí)因霧滴較小而易失去溶劑造成顆粒中細(xì)粉多。 

   3.6　霧化空氣壓力

    壓力增大，易使粘合劑形成細(xì)霧，降低對(duì)粉末的濕潤(rùn)能力，所得顆粒粒徑小、脆性大，而松密度和流動(dòng)性則不受影響。壓力過(guò)高會(huì)改變流化狀態(tài)，使氣流紊亂，粉粒在局部結(jié)塊；壓力較小則粘合劑霧滴大，顆粒粒徑大。 

   3.7　風(fēng)量

    風(fēng)量指進(jìn)入容器的空氣量，其大?。赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)風(fēng)門大小控制）直接影響物料的沸騰狀態(tài)。風(fēng)量大，物料保持良好的沸騰狀態(tài)，有利于制粒，且熱交換快，顆粒干燥及時(shí)，但細(xì)粉也稍偏多。但若風(fēng)量過(guò)大，物料沸騰高度過(guò)于接近噴槍，致使粘合劑霧化后還未分散就與物料接觸，所得顆粒粒度不均勻。且捕集袋上也容易堆積大量粉塵，影響正常操作。風(fēng)量小，物料沸騰狀態(tài)差，濕顆粒干燥不及時(shí)，易造成塌床。 

   3.8　噴嘴位置

    噴嘴位于流化室頂部，其高度影響顆粒的粒徑分布。為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。噴嘴位置越接近流化粉體，所得顆粒粒徑越大，脆性下降，但流動(dòng)性變化甚微，松密度變化也不大；但過(guò)近時(shí)，易產(chǎn)生與風(fēng)量過(guò)大時(shí)相同的情況。若位置過(guò)高，則會(huì)使粘合劑噴到壁上，使顆粒中細(xì)粉增多。 

   3.9　靜床深度

    靜床深度是指物料沸騰前占容器的深度，其大小取決于機(jī)械設(shè)計(jì)的生產(chǎn)量和物料性質(zhì)。采用錐形床時(shí)，靜床深度低，顆粒成長(zhǎng)明顯。因在線速度小，近壁處流化性不佳，靜床深度愈大這種情況愈明顯。靜床深度較淺時(shí)流化效果好，粒子均有機(jī)會(huì)與霧滴相遇，達(dá)到傳熱、傳質(zhì)效果。若太淺則氣流直接穿透物料層，不能形成較好的流化狀態(tài)，影響顆粒質(zhì)量。 

   3.10　其它因素

    噴槍種類、捕集袋質(zhì)量及振搖頻次對(duì)顆粒質(zhì)量也有一定影響。影響粘合劑霧化效果的因素有粘合劑黏度、流速、霧化空氣壓力及噴槍種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無(wú)氣噴槍等）。單氣流噴槍價(jià)廉但霧化效果欠佳；雙氣流噴槍價(jià)格合理、效果較佳。使用時(shí)應(yīng)選擇霧化壓力低、霧粒粒徑分布窄、霧錐對(duì)稱的噴槍和光滑、通透性好的捕集袋。若底料中黏性強(qiáng)的粉料較多，應(yīng)增加振搖頻次。顆粒成型后，若干燥溫度過(guò)高、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，顆粒之間磨擦也會(huì)產(chǎn)生較多的細(xì)粉。 

   4　流化床制粒在實(shí)際生產(chǎn)中的問(wèn)題

    一般顆粒粒徑偏大時(shí)，可采用降低粘合劑流速、在其中加入水或乙醇、加熱以降低黏度，以及提高進(jìn)風(fēng)溫度或加大風(fēng)門的方法解決；粒徑偏小時(shí)則反之。但有時(shí)加大粘合劑流速會(huì)使大顆粒的粒徑進(jìn)一步增大，同時(shí)細(xì)粉量反而更多。其原因是粉粒量過(guò)大，或粘合劑總量偏低、流速偏大，使粘合劑不能均勻分布，使一部分粉粒無(wú)法接觸粘合劑。此時(shí)要降低固體物料投料量，或降低粘合劑流速并增加其總量，以改善其均勻性，提高顆粒質(zhì)量。 

    當(dāng)連續(xù)使用流化床制粒機(jī)時(shí)，篩板的網(wǎng)眼易被細(xì)粉堵塞，捕集袋上也會(huì)粘附較多的細(xì)粉，造成風(fēng)量降低，顆粒不易干燥而結(jié)塊；有時(shí)干燥時(shí)間延長(zhǎng)數(shù)倍，顆粒均勻性差。因此，連續(xù)使用一段時(shí)間后，應(yīng)清洗容器和篩板，必要時(shí)更換捕集袋（可觀察“捕集袋負(fù)壓”這一參數(shù)，當(dāng)捕集袋粘附有較多細(xì)粉時(shí)，通透性會(huì)變差，此參數(shù)值會(huì)變大）。靜電是引起細(xì)粉粘附捕集袋又一主要原因，可在捕集袋支架上連接導(dǎo)線，將靜電導(dǎo)走。

    此外，流化床制得的顆粒以及后序加工生產(chǎn)的片劑等都有衛(wèi)生學(xué)要求。因此在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)所接觸的熱空氣、壓縮空氣都應(yīng)保證無(wú)菌。熱空氣一般來(lái)源于潔凈區(qū)的空氣，本身具有一定的潔凈級(jí)別。并且在進(jìn)氣管道中都裝有初、中效或過(guò)濾器，以保證空氣質(zhì)量；壓縮空氣應(yīng)用無(wú)油壓縮機(jī)及壓縮空氣吸附式干燥器，所用管道為不銹鋼。采用AO級(jí) (5×10-7）空氣過(guò)濾器，二級(jí)過(guò)濾器選用ACS級(jí)（除臭過(guò)濾器）。定期檢查，定期更換過(guò)濾介質(zhì)，并對(duì)管路清洗消毒。生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)設(shè)備的清洗也是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要一環(huán)。隨著制劑裝備的發(fā)展，在位清洗技術(shù)（clean-in-place,CIP）被引入醫(yī)藥生產(chǎn)中。 CIP清洗技術(shù)符合GMP的要求，是生物制藥行業(yè)的發(fā)展方向。CIP洗滌過(guò)程是物理作用和化學(xué)作用兩方面共同完成的。物理作用包括高速湍流、流體噴射和機(jī)械攪拌；而化學(xué)作用則是通過(guò)水、表面活性劑、堿、酸和衛(wèi)生消毒劑進(jìn)行的，占有主要地位。在位清洗流化床內(nèi)一般裝有能360°噴射液體的高壓噴頭，其通過(guò)管道與控制系統(tǒng)及清洗液（洗滌劑、純水等）相連，清洗過(guò)程能按預(yù)先設(shè)置的清洗程序自動(dòng)進(jìn)行（無(wú)須拆卸設(shè)備），以將設(shè)備內(nèi)部*洗凈并消毒。

   5 結(jié)語(yǔ)

    流化床制粒所得顆粒的粒徑是顆粒長(zhǎng)大和在外力作用下磨損二者保持平衡的結(jié)果。本法技術(shù)要求較高，需綜合考慮粘合劑的噴霧效果和物料的流化狀態(tài)，以制得質(zhì)量合格的顆粒。