1 什么是激光頂空分析技術(shù)？

激光頂空分析技術(shù)是指發(fā)射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽、氧或CO2分子對激光有吸收，激光吸收量和對應(yīng)的物質(zhì)含量成正比（見圖1）。通常水汽的測定波長是1400nm，氧的測定波長是760nm，CO2的測定波長是2000nm。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比，因而可以通過頂空水汽的吸收峰寬度來獲得頂空壓力（見圖2）。

激光頂空分析技術(shù)是一種無損定量快速的分析技術(shù)，它顯著區(qū)別于傳統(tǒng)的破壞性測試方法。

圖1 激光法測水汽、氧和CO2的原理圖

圖2  激光法光譜圖，其中吸收峰的寬度和頂空壓力(真空度)成正比

2 激光頂空分析技術(shù)符合哪些法規(guī)？

• 符合 USP 1207
• 符合21 CFR Part 11
• 符合CE認(rèn)證
• 美國FDA認(rèn)可并推薦

3 激光頂空分析技術(shù)可以解決哪些問題？

激光頂空分析技術(shù)通過監(jiān)測制藥容器頂空壓力、水汽、氧或CO2這些關(guān)鍵指標(biāo)，可以幫助藥企解決生產(chǎn)實(shí)踐和質(zhì)量控制管理中面臨的許多問題。

3.1 容器密閉完整性測試

• 評估膠塞類型與容器密閉完整性失敗的關(guān)系

不同類型膠塞（傳統(tǒng)灰色的丁基橡膠膠塞和涂膜膠塞）引起負(fù)壓西林瓶頂空壓力改變，導(dǎo)致容器密閉完整性(CCIT)失敗。采用灰色丁基橡膠膠塞有利于保持容器密閉完整性。

• 評估膠塞高度與容器密閉性失敗的關(guān)系

泄漏概率與膠塞高度具有一定的相關(guān)性。膠塞高度大，泄漏概率大。但單憑膠塞高度不能*確定西林瓶是否泄漏。膠塞高度大不*等同于西林瓶必然泄漏。

• 解決活病毒疫苗（干冰）深冷藏后存在過壓及暫時(shí)泄漏的問題（典型應(yīng)用）

活病毒疫苗在（干冰）深冷藏過程中可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)泄漏（CO2侵入）并導(dǎo)致過壓，通過選擇合適的瓶/塞組合、軋蓋以及卷邊工藝解決該問題。采用結(jié)晶密閉西林瓶替代膠塞玻璃西林瓶可以避免CCI失?。〞簳r(shí)泄漏）。

• 解決西林瓶跳塞引起容器密閉完整性失敗的問題

跳塞會(huì)導(dǎo)致容器密閉完整性失敗，影響凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定、無菌和重構(gòu)。通過激光監(jiān)測頂空氧或壓力的變化，可以發(fā)現(xiàn)跳塞問題，并且可以判斷出是臨時(shí)的泄漏還是*的泄漏，激光法對所有泄漏尺寸敏感。臨時(shí)的泄漏是指軋蓋前泄漏軋蓋后不漏的情況；*的泄漏是指軋蓋后泄漏的情況。

3.2 殘氧測定

• 解決液體充氮產(chǎn)品殘氧不達(dá)標(biāo)的問題(氮?dú)獯祾邇?yōu)化和驗(yàn)證或灌裝工藝優(yōu)化)

當(dāng)液體充氮產(chǎn)品殘氧不達(dá)標(biāo)時(shí)，如果已經(jīng)排除是容器密閉完整性的問題，那么有可能是吹掃工藝不合理導(dǎo)致的。研究表明，在zui終吹掃后頻繁的產(chǎn)線停工，使得西林瓶暴露在空氣中，導(dǎo)致氧氣濃度增加。采用激光頂空氧技術(shù)無損監(jiān)測單個(gè)西林瓶不同吹掃工藝的殘氧，可以優(yōu)化得到*的吹掃工藝/吹掃工序/吹掃方案/吹掃速率/吹掃流量。

• 解決氧敏感凍干產(chǎn)品氧含量高的問題

凍干腔體里位于架子邊緣的托盤氧含量高，可能是與加膠塞工藝有關(guān)的機(jī)械事件。

• 小頂空預(yù)注射器殘氧監(jiān)測

頂空高度為2mm，直徑為8mm，即頂空體積為0.1mL的小頂空預(yù)注射器的殘氧監(jiān)測。

• 評估注射器填充體積和殘氧之間的關(guān)系（工藝開發(fā)）

研究表明，采用恒定的吹掃速率，注射器的頂空體積越大，殘氧含量越低。

• 解決產(chǎn)品穩(wěn)定性差的問題

氧敏感產(chǎn)品里的一些成分（如抗氧化劑）可能會(huì)和氧氣發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而被氧化。影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和貨架期。激光法可以監(jiān)控單個(gè)成品生產(chǎn)好的zui初階段和隨著時(shí)間的殘氧變化，以評估氧氣對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，并采取措施將殘氧控制到比較低的水平。

• 評估貨架期末端的產(chǎn)品穩(wěn)定性

產(chǎn)品貨架期末端時(shí)，頂空氧和水汽會(huì)顯著增加。通過監(jiān)測產(chǎn)品頂空氧和水汽，可以預(yù)測產(chǎn)品的貨架期。

• 評估塑料包材的透氧率

評估不同類型、不同來源塑料包材的透氧率，同一包材不同存儲(chǔ)溫度的透氧率，為包材的選擇和包裝完整性失敗原因提供數(shù)據(jù)支撐。

3.3 水汽測定

• 解決凍干產(chǎn)品水汽含量高的問題

凍干產(chǎn)品水汽含量高，可能是由于凍干循環(huán)不合理。通過激光法檢測頂空水汽可以優(yōu)化凍干循環(huán)，使得凍干產(chǎn)品水汽控制在比較低的水平。

• 解決產(chǎn)品活性成分降解的問題

水汽含量高可能會(huì)導(dǎo)致活性成分降解或水解。因此，需要監(jiān)測水汽含量。頂空水汽與活性成分含量具有高度相關(guān)性，可以采用頂空檢測替代卡爾費(fèi)休滴定來預(yù)測產(chǎn)品穩(wěn)定性。

• 評估頂空檢測作為卡爾費(fèi)休滴定的替代方法

通過建立頂空水汽和粉餅水汽之間的關(guān)系，評估無損頂空水汽檢測替代卡爾費(fèi)休滴定的可行性。

• 評估橡膠膠塞不同制備條件和存儲(chǔ)條件對水汽含量的影響

通過激光法測水汽評估單個(gè)西林瓶不同條件下存儲(chǔ)不同時(shí)間的水汽含量。評估溫度條件對橡膠膠塞保留水汽的影響 。結(jié)果表明，增加膠塞的預(yù)處理時(shí)間導(dǎo)致更少的頂空水汽，西林瓶保存在增加的溫度環(huán)境增加了頂空水汽含量。

• 凍干腔體繪圖

在相同的凍干循環(huán)下，將西林瓶放置在不銹鋼底盤的托盤和直接與貨架接觸，比較這兩種情況下凍干機(jī)里水汽的分布。另外，激光法測量速度比卡爾費(fèi)休滴定快，可以測量數(shù)量大的樣品。激光法也可以用于凍干機(jī)表征。

3.4 CO2測定/CO2檢漏

• 監(jiān)測無菌容器的微生物污染（生長）

微生物在無菌容器里生長后，會(huì)消耗氧氣，產(chǎn)生CO2。通過監(jiān)測頂空O2和CO2的變化(監(jiān)測3天)，能判斷無菌容器里是否有微生物污染。在污染后的24小時(shí)后即可檢測出變化，72小時(shí)變化顯著。具體應(yīng)用包括自動(dòng)培養(yǎng)基灌裝檢測和直接在成品容器中進(jìn)行快速無損的污染測試。

• 解決活病毒疫苗（干冰）深冷藏后存在過壓及暫時(shí)泄漏的問題（典型應(yīng)用）

活病毒疫苗在（干冰）深冷藏過程中可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)泄漏（CO2侵入）并導(dǎo)致過壓，通過選擇合適的瓶/塞組合、軋蓋以及卷邊工藝解決該問題。采用結(jié)晶密閉西林瓶替代膠塞玻璃西林瓶可以避免CCI失?。〞簳r(shí)泄漏）。

3.5 無損真空度測試

凍干粉針西林瓶通常是微負(fù)壓或高真空工藝密閉的，藥廠一直想了解成品西林瓶里面zui終的真實(shí)的真空度含量，以對凍干工藝進(jìn)行優(yōu)化控制，或評估西林瓶是否泄漏。但是苦于沒有合適的方法。一方面，傳統(tǒng)的電火花粗測真空度技術(shù)過于主觀、而且很難定量，并且可能會(huì)影響凍干制品的產(chǎn)品穩(wěn)定性。另一方面，現(xiàn)有的壓力傳感器分析技術(shù)在將針頭刺入容器時(shí)，在瓶內(nèi)外的巨大壓差下，管路中的空氣將會(huì)瞬間侵入瓶內(nèi)，導(dǎo)致測定的真空度不是zui真實(shí)的值?？梢姡瑹o論是傳統(tǒng)的電火花粗測真空度技術(shù)還是后來的壓力傳感器分析技術(shù)都無法真正滿足藥廠的需求。激光頂空分析技術(shù)將會(huì)給藥企帶來福音，它既可以不破壞西林瓶容器，又能在極短的時(shí)間內(nèi)（1～5秒）內(nèi)得到zui真實(shí)的真空度值。測試結(jié)果可靠準(zhǔn)確、重復(fù)性好。這樣對于工藝優(yōu)化或過程控制將會(huì)帶來極大的便利。