隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，各種輸液制劑對瓶塞的可見微粒、不可見微粒（統(tǒng)稱不溶性微粒）要求越來越高，特別對瓶塞在應用中產(chǎn)生的微粒因素及如何控制尤為關(guān)切。

一、我們認為我國目前輸液用包裝分為三種類型（ 1 ）玻璃瓶（ 2 ）聚丙烯塑料瓶（ 3 ）非PVC 軟袋，此三種包裝均離不開瓶塞。原玻瓶塞在應用當中，為避免微粒污染制劑均采用加墊滌綸膜的翻口天然膠塞，目的保證制劑中不產(chǎn)生不溶性微粒，不影響澄清度，保證藥品安全有效。

二、 2004 年的臨近，各輸液制劑生產(chǎn)廠為配合瓶塞丁基化的要求，先后都在試用改進瓶塞包裝，但在改用過程中，都遇到了實質(zhì)性的問題，zui為嚴重的問題就是微粒控制。我們分析如　　下：

　　玻璃瓶瓶塞、塑料瓶塞均為直接接觸藥物制劑的瓶塞，而軟袋包裝用在口管墊片（瓶塞）只是一種隔離墊封作用。前者對微?？刂埔笥葹閲栏?，但后者口管采用的半透明塑料材料制成，　　在口管位置仍有部分液體無法檢查出隱蔽微粒物質(zhì)，影響澄明度， 2002 年上半年歐洲部分國家采用聚碳酸樹脂全透明口管，而且將瓶塞直接與藥物制劑接觸，外加鋁塑蓋。

三、根據(jù)以上三種類型裝量的輸液用瓶塞出現(xiàn)微粒的來源如下：

1. 在硫化成型與切片過程中，受生產(chǎn)環(huán)境的污染。

2. 生產(chǎn)員工的人為污染（皮屑、毛發(fā)、纖維）。

3. 丁基瓶塞本身會產(chǎn)生靜電，吸附力很強，靠一般清洗方法是無法去掉瓶塞表面微粒。

4. 在瓶塞后處理動態(tài)中產(chǎn)生的瓶塞與瓶塞間接的摩擦、瓶塞與清洗設(shè)備的筒體間接產(chǎn)生的摩擦，在這樣的過程均能漸漸產(chǎn)生微粒，更為嚴重的是在對瓶塞干燥時直接產(chǎn)生的摩擦造成的微粒相當驚人，我們14 年來的體會是清洗越長，越洗越臟，“因為瓶塞本身有靜電吸附作用”。（建議采用免洗待滅菌膠塞）

5. 制劑容器在壓塞后經(jīng)高壓消毒時瓶塞產(chǎn)生的熱量壓力使瓶子內(nèi)部及塞內(nèi)部產(chǎn)生的不可見微粒即瓶塞的滲出物、不溶性微粒污染輸液。

6. 硅油本身的粒徑均在 13-18 微米。

四、控制的方法

1. 配方的合理性。

2. 解決瓶塞微粒應在關(guān)鍵工序車間、工段必須空氣凈化，要求實行GMP全面質(zhì)量管理，抓微粒源頭控制。

3. 瓶塞模具在接觸藥物型腔部位要光滑，使它減輕吸附各種微粒的可能性。

4. 所有工裝器具盡量采用不銹鋼材料制作，生產(chǎn)用的壓縮空氣，必須除油、除水、除塵埃粒子。

5. 因為瓶塞是個彈性體，摩擦后容易產(chǎn)生微粒，所以在瓶塞后處理中盡可能采用靜態(tài)清洗、真空脫泡減少摩擦 碰撞。 （亦可采用靜態(tài)清洗法，蘭陵有設(shè)備工藝）

6. 不可見微粒（淅出物）采取特殊的工藝（高溫、高壓、保壓、抽提）。

7. 輸液廠在使用膠塞前應嚴格按工藝環(huán)境不同等級要求打開層層包裝，首先檢查它的澄明度、顆粒數(shù)、顆粒徑，如不合格應立即退回瓶塞生產(chǎn)廠處理，盡量避免不確當重復清洗造成污染。

8. 瓶塞在干燥時，應采取特殊的工藝（半靜態(tài)干燥，既要保證不沾粘，又要使膠塞不結(jié)團）。

9. 盡可能采用大容量小口徑容器，既可減少瓶塞的污染程度，又可降低針刺顆粒與掛珠程度（但要保證高壓時不沖破瓶塞）。

10. 高附加值的制劑采用丁基復膜膠塞。

11. 硅化的等級確定，*采用膠塞后處理設(shè)備致使接觸藥液部位不含硅油。