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新型脂質(zhì)體柔性脂質(zhì)囊泡在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)方面應(yīng)用

   2007年02月03日 16:13  
完整皮膚歷來被認(rèn)為是非常有效的保護(hù)身體的有效屏障，但是同時(shí)也是藥物透皮進(jìn)入體內(nèi)的zui大屏障。新型脂質(zhì)體－柔性脂質(zhì)囊泡（如Transfersome傳遞體，Ethosome乙醇脂質(zhì)體）卻能有效的克服皮膚屏障達(dá)到全身治療作用。

常規(guī)藥物劑型如水凝膠、油膏或乳膏，以及現(xiàn)代劑型如脂質(zhì)體都是具有藥用安全性的，但是卻未能有效的克服皮膚屏障，因而不能用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)達(dá)到全身治療的目的。相比之下，采用電，超聲，熱和光皮膚致孔可以達(dá)到比較好的傳遞效果，但是不可避免存在一些問題包括短暫性皮膚損害和潛在的皮膚免疫問題。這些方法都有待于進(jìn)一步研究使其更加成熟。而德國G.Cevc研究開發(fā)的Transfersome透皮給藥系統(tǒng)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，胰島素、酮基布洛芬已進(jìn)入二期臨床研究階段，干擾素a2b、曲安奈德已進(jìn)入一期臨床研究階段，疫苗正處于臨床前研究階段。另外以色列Elka Touitou研究的Ethosome已用于鹽酸苯海索透皮研究，也研究乙醇脂質(zhì)體穿透細(xì)胞水平的能力，以桿菌肽為模型藥物取得了很好的結(jié)果。

柔性脂質(zhì)囊泡作為有效的透皮載體具有*多樣性的功能，能轉(zhuǎn)運(yùn)不同的藥物，而不需要考慮其大小，結(jié)構(gòu)，分子量或極性。它的組成成分可以是磷脂/表面活性劑/水，也就是通常所講的Transfersome，傳遞體，或者稱為柔性脂質(zhì)體，變形脂質(zhì)體，或者成分為磷脂/醇/水，即Ethosome因?yàn)橐掖己枯^高而被稱為乙醇脂質(zhì)體或含醇脂質(zhì)體。他們具有相同的特性，就是雙分子層流動(dòng)性較高，易于變形穿透皮膚屏障。

所謂傳遞體（transfersomes）是指具有高度變形能力,并能以皮膚水化壓力為動(dòng)力,穿透比其自身小數(shù)倍的孔道的類脂聚集體,亦稱為柔性脂質(zhì)體（deformable liposomes，flexible liposomes）。它是經(jīng)由脂質(zhì)體處方改進(jìn)而來的，在脂質(zhì)體原有成分中不加或者少加膽固醇，同時(shí)加入了膜軟化劑（edge activators），主要是表面活性劑如膽酸鈉，去氧膽酸鈉，吐溫，司盤，使其類脂膜具有高度的變形能力，這是它與普通脂質(zhì)體zui大的區(qū)別。稱之為柔性脂質(zhì)體僅是在形態(tài)學(xué)上與普通脂質(zhì)體有類似，在功能上則是*不同的。乙醇脂質(zhì)體是通常含有2-5％磷脂，20-50％乙醇以及水，雖然體系內(nèi)含有較高百分比的乙醇或者其他的醇類物質(zhì)，但是依然能夠保持完整的囊泡結(jié)構(gòu)，同時(shí)乙醇的存在也能增加膜的流動(dòng)性利于其變形。

一、性質(zhì)

與常規(guī)脂質(zhì)體相比，傳遞體具有高度的變形能力。在一定透皮水合力條件下，能穿透比其自身小數(shù)（3-10）倍的孔徑，但是其直徑在此前后幾乎沒有變化。主要是因?yàn)榧尤肓四ぼ浕瘎瑪_亂了雙分子層磷脂?；湹捻樞颍沟庙樞騾?shù)（order parameter）顯著下降，混亂度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身擠壓通過角質(zhì)層間區(qū)域。而且這種變形是短暫的，不是不可逆的，只涉及到囊泡形狀和體積的改變，并沒有引起囊泡的破碎。在加壓通過比其自身尺寸小幾倍的膜孔屏障時(shí)，囊泡的變形性是非常顯著的。而僅含卵磷脂的普通脂質(zhì)體膜彈性小，缺乏這種變形能力和穩(wěn)定性。所以普通脂質(zhì)體在通過這種半透膜屏障時(shí)只要有足夠的壓力存在就會(huì)破裂，否則，脂質(zhì)體會(huì)堵塞膜孔。在制備普通脂質(zhì)體的過程通常采用這種方法來減小粒徑。

相對于乙醇脂質(zhì)體，由于存在高含量乙醇，同樣可以使雙分子層具有變形能力。它能降低脂質(zhì)體的界面張力，從而使其流動(dòng)性增加。另一種說法是乙醇取代了脂質(zhì)雙分子層頭基附近的水分，從而提高其柔性和流動(dòng)性。長久以來人們就將小分子物質(zhì)乙醇作為皮膚促滲劑而使用，它的作用是使角質(zhì)層膜流動(dòng)性增加，反過來運(yùn)用于乙醇脂質(zhì)體，同樣可以增加膜的流動(dòng)性，使其變形能力增強(qiáng)。

膜流動(dòng)性

采用電子自旋共振（ESR）驗(yàn)證囊泡彈性和流動(dòng)性。電子自旋共振廣泛應(yīng)用于生物化學(xué)領(lǐng)域用以觀察生物膜的流動(dòng)性。在囊泡中插入脂肪酸自旋標(biāo)記物，采用ESR可以得到有關(guān)信息用以分析對膜的流動(dòng)性和彈性的影響，如水化狀態(tài)、lamellarity、曲率和囊泡狀態(tài)，主要以順序參數(shù)和旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間為觀察指標(biāo)，驗(yàn)證表面活性劑的存在對膜流動(dòng)性和彈性的影響。在脂肪酸不同位置上插入標(biāo)記物得到的順序參數(shù)和旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間不同，越接近頭基，參數(shù)值提高，說明膜的流動(dòng)性在接近頭基的地方有所降低。如所采用的膜軟化劑PEG-8-L是一種非離子表面活性劑，隨著其用量的增加，順序參數(shù)下降，旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間變短，表明膜的流動(dòng)性和彈性增加。有文章顯示，隨著表面活性劑用量增加到一定程度，會(huì)形成膠束或混合膠束，而這些膠束的存在在一定程度上對囊泡的彈性是有一定幫助的。在雙分子層上存在不同的穩(wěn)定劑和去穩(wěn)定劑時(shí)，這些物質(zhì)很有可能在膜上重新分布，從而使囊泡具有彈性。 當(dāng)傳遞體處于球形時(shí)，各種物質(zhì)的分布是非常均勻的，但是當(dāng)其受到水合力作用而發(fā)生變形時(shí)成為長橢圓形時(shí)，物質(zhì)可能會(huì)進(jìn)行重排，溶解度大的成分會(huì)在具有zui大變形性的地區(qū)蓄積，也就是曲率半徑zui大的地方，溶解度較小的物質(zhì)會(huì)在次zui大變形性的地區(qū)蓄積。可以采用DSC[7]對表面活性劑與磷脂雙分子層間的關(guān)系進(jìn)行研究。甘草酸二鉀是一種抗炎藥物，可治療急慢性皮炎，它本身具有一定的表面活性，所以它的存在可以影響磷脂雙分子層的流動(dòng)性，從而產(chǎn)生變形性。由DSC圖可以看出，甘草酸二鉀的存在使磷脂的相轉(zhuǎn)變溫度下降，有可能是它插入磷脂層，干擾其構(gòu)象，從而增加了它的變形性。
水合力的作用

一方面可以拓寬狹小的角質(zhì)層間親水性通道，另一方面可以促使傳遞體變形，在此作用下，傳遞體變形透過皮膚。

給藥方式

按照傳遞體的作用機(jī)理，傳遞體藥發(fā)生形變，必須要有一個(gè)外在壓力的驅(qū)使，也就是水合力的存在，皮表和皮內(nèi)的含水量的不同促使了壓力的產(chǎn)生，如果采用封閉給藥的方式，那么就有可能消除了內(nèi)外的水壓差，使傳遞體缺乏了變形的能量，從而也就無法穿透皮膚屏障。采用開放的給藥形式，剛開始水分的蒸發(fā)誘使水合力產(chǎn)生，同時(shí)磷脂自身的趨水性使其往含水量高的地方前進(jìn)，在此作用下，傳遞體就可能變形穿透角質(zhì)層細(xì)胞間屏障達(dá)到治療目的。

三、體內(nèi)分布

當(dāng)傳遞體用于健康志愿者者后剛開始到達(dá)，隨后是更深的組織，當(dāng)周邊地區(qū)飽和后，再經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液。傳遞體以完整的形態(tài)進(jìn)入血液的間接證據(jù)是在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾消除了從血中來的傳遞體，因?yàn)槲覀冎栏纹⒅饕獙ξ⒘Ｏ到y(tǒng)有吞噬作用。

對于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)通常存在時(shí)滯，有長有短。傳遞體經(jīng)皮給藥也存在這個(gè)問題。藥時(shí)曲線與傳遞體轉(zhuǎn)運(yùn)過皮膚的速率，藥物從載體中釋放速率有關(guān)，與載體成分，設(shè)計(jì)，給藥量，藥物性質(zhì)以及其他應(yīng)用參數(shù)也有一定關(guān)系。如果是小分子量藥物或者與載體親和力小，那么在1小時(shí)內(nèi)就可以到達(dá)血液，相反，如果是大分子量藥物，或者與載體的親和力強(qiáng)，那么它就會(huì)現(xiàn)在皮膚蓄積，然后進(jìn)入皮下儲(chǔ)庫，zui終經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到全身治療作用，時(shí)滯大約為2小時(shí)，對于那些變形能力較小或者比較稀的載體，時(shí)滯甚至可以達(dá)到8-10小時(shí)。

吸收：傳遞體穿透皮膚屏障能力zui小的地方，如細(xì)胞間類脂，角細(xì)胞膜或者細(xì)胞間類脂層，皮膚水合力提供能量用以傳遞體變形穿透皮膚屏障，傳遞體能否以完整的結(jié)構(gòu)穿透皮膚到達(dá)血液這依然是一個(gè)具有爭議性的問題，但是毫無疑問的是傳遞體透皮能力是**于普通脂質(zhì)體和混合膠束的。將3H標(biāo)記的胰島素經(jīng)皮給要或者皮下注射，經(jīng)皮給藥4小時(shí)后，可以在血液中檢測到藥物，6－10小時(shí)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，隨后在肌肉，腎，血液中藥物數(shù)量增加，而在皮膚中含量下降，在1天以后，經(jīng)皮和注射可以得到一個(gè)非常類似的分布圖。

分布：125I標(biāo)記的胰島素可在尿中發(fā)現(xiàn)，其次是在胃腸道，軟組織以及血液，經(jīng)皮給藥與皮下注射的*區(qū)別是前者存在6小時(shí)的時(shí)滯，在胃腸道中存在完整的傳遞體預(yù)示著經(jīng)由Peyer's patch二次吸收的可能性。

四、前景與缺點(diǎn)

近年來經(jīng)皮給藥系統(tǒng)因其*的優(yōu)點(diǎn)，避免胃腸道環(huán)境對藥效的干擾和肝臟首過效應(yīng)，延長了半衰期較短藥物的治療效果，具有長期維持穩(wěn)定的給藥速率等優(yōu)點(diǎn)，受到了廣泛的關(guān)注。從這一點(diǎn)上講，柔性脂質(zhì)囊泡的應(yīng)用前景是很好的，只要克服角質(zhì)層障礙，提高藥物的經(jīng)皮給藥量，就可以達(dá)到治療的效果。因?yàn)槿嵝灾|(zhì)囊泡*的變形性和穿透機(jī)理，使其可以以完整的形式，在皮膚水化力的作用下，由角質(zhì)層細(xì)胞間通道進(jìn)入皮下組織，再由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到發(fā)揮療效的作用。

由于柔性脂質(zhì)體發(fā)生變形依賴于水化壓力，這在一定程度上限制了它的應(yīng)用。到目前為止，沒有其在胃腸道方面研究的報(bào)道。只有口腔給藥方面的研究。另外就是穩(wěn)定性問題，普通脂質(zhì)體常加入膽固醇或膜固化劑來提高膜的穩(wěn)定性。而傳遞體為了增加膜的流動(dòng)性及其變形性，通常不加膽固醇，這就導(dǎo)致膜的不穩(wěn)定性，需借助其他方法來確保脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。而乙醇脂質(zhì)體由于含有高含量的乙醇穩(wěn)定性反而有所增加，這就是傳遞體所不及的，能否結(jié)合兩者各自的優(yōu)點(diǎn)摒棄不足研制出更穩(wěn)定透皮能力更強(qiáng)的柔性脂質(zhì)囊泡是我們需要進(jìn)一步研究的目標(biāo)。

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