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局部用凝膠劑藥學(xué)審評(píng)中相關(guān)問(wèn)題的探討

   2007年02月03日 16:06  
凝膠劑（Gel）系指藥物與能形成凝膠劑的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑可分為全身用凝膠劑和局部用凝膠劑兩類；局部用凝膠劑按作用部位可分皮膚用凝膠劑、口腔用凝膠劑、眼用凝膠劑、鼻用凝膠劑、陰道用凝膠劑、直腸用凝膠劑等 。據(jù)已申報(bào)的局部用凝膠劑來(lái)看，目前大部分為皮膚用凝膠劑，故下面就以皮膚用凝膠劑為例，從審評(píng)的角度對(duì)局部用凝膠劑藥學(xué)研究中常見問(wèn)題進(jìn)行探討。

（一）、處方篩選

處方篩選一般包括主藥的研究、輔料選擇以及處方的驗(yàn)證三項(xiàng)。

1、主藥研究

凝膠劑有水性凝膠劑和油性凝膠劑之分。因此選擇水性凝膠劑的藥物應(yīng)能溶于水分散溶劑（可加助溶劑、增溶劑、潛溶劑等），而選擇油性凝膠劑的藥物應(yīng)能溶于油分散溶劑。因此，藥物選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)和分散系統(tǒng)特點(diǎn)，對(duì)藥物在分散相中的溶解性能進(jìn)行研究，若是復(fù)方制劑，還應(yīng)對(duì)主藥間進(jìn)行配伍研究。

目前在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)：有的申報(bào)單位在開發(fā)局部用水難溶性藥物凝膠劑時(shí)，常忽略對(duì)藥物在分散相中溶解度或分散性的研究，沒(méi)有提供詳細(xì)的研究資料，使得審評(píng)中不能確定劑型的合理性。

2、輔料選擇

局部用凝膠劑的常用輔料有凝膠基質(zhì)、pH 調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、增溶劑及透皮吸收促進(jìn)劑等。其中，凝膠基質(zhì)的選擇尤其重要。輔料的作用是促進(jìn)凝膠體的形成，增加凝膠的粘度及使給藥系統(tǒng)更加穩(wěn)定。局部用凝膠劑的處方組成復(fù)雜，輔料是處方的重要組成部分，不同的輔料組成不同的制劑，產(chǎn)生的臨床作用有可能不同，因此，需選擇合適的輔料，制成合理的制劑。

鑒于局部用凝膠劑處方組成的復(fù)雜性，應(yīng)提供充分的處方篩選資料，證明處方中所應(yīng)用輔料的合理性。處方篩選可采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等優(yōu)化方法，對(duì)多個(gè)處方進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選出*組成。

一般來(lái)說(shuō)，局部用凝膠劑基質(zhì)的選擇要求是：外觀光滑，透明細(xì)膩；稠度、黏度適宜，易于涂布；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；安全性好，局部無(wú)刺激性等。若是用于全身治療或皮膚深部治療的局部用凝膠劑，有時(shí)還應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)、體外透皮吸收試驗(yàn)，以證明選擇處方的合理性。

目前，從申報(bào)的資料來(lái)看，申報(bào)單位在選擇輔料時(shí)，為了使藥物溶解，pH值選擇過(guò)于偏酸或偏堿；有的凝膠劑處方中沒(méi)有添加防腐劑；有的易氧化藥物凝膠劑中沒(méi)有添加抗氧劑；這也使我們對(duì)其產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性產(chǎn)生懷疑，這就需要申報(bào)單位說(shuō)明理由，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以證明。

同樣道理，如果在處方中添加了一些輔料而使產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，那么，申報(bào)單位就應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行研究，提供相應(yīng)的資料予以證明。

3. 透皮吸收試驗(yàn)

透皮吸收試驗(yàn)主要測(cè)定活性藥物到達(dá)皮膚深部或進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度，若是用來(lái)治療皮膚深部疾病或通過(guò)皮膚用藥治療其他部位疾病，需進(jìn)行體外或在體透皮吸收試驗(yàn)，提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)以說(shuō)明本品的透皮特征。

4. 安全性試驗(yàn)

　　處方組成的合理性應(yīng)結(jié)合局部安全性試驗(yàn)（局部刺激性、過(guò)敏性），有時(shí)需要其他安全性實(shí)驗(yàn)來(lái)綜合評(píng)價(jià)。

5 、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合藥用要求，對(duì)于目前暫無(wú)藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，應(yīng)制訂符合外用制劑要求的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（二）、制備工藝

局部用凝膠劑由于凝膠劑基質(zhì)不同，制備方法有很多。在制備卡波姆（CP ）為基質(zhì)的凝膠劑時(shí)，一般采用兩種方法，一種是先制成CP 凝膠劑（在CP溶液里緩慢滴加pH 調(diào)節(jié)劑，邊加邊攪拌，即得凝膠劑），再與處方藥物溶液研勻而成。另一種方法是先將處方藥物和CP 溶液混合均勻，再加入pH調(diào)節(jié)劑，研 勻即得。兩種方法比較，后者更加方便，產(chǎn)品質(zhì)量更佳。CP 溶液的制備常用以下三種方法：由于CP 疏松、質(zhì)輕、吸濕性強(qiáng)，因此使用時(shí)（1）可先將CP 用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等將其濕潤(rùn)，避免粉塵飛揚(yáng)，然后逐步加水溶脹；（2 ）也可將CP干粉分次撒于水面（40 ℃ 以下）上，放置過(guò)夜，使其充分溶脹，避免結(jié)塊；（3 ）或在攪拌器的高速攪拌下，將CP 粉末分次撒入水中，繼續(xù)攪拌直到*分散。

申報(bào)單位若采用上述常用制備工藝時(shí)，審評(píng)時(shí)一般只要求提供制備方法的驗(yàn)證即可。但若沒(méi)有采用上述的常規(guī)方法制備CP 外用凝膠劑，應(yīng)提供詳細(xì)的制備工藝篩選資料，以證明其所用工藝的合理性和可行性。例如：在一家申報(bào)單位的生產(chǎn)工藝中，把CP直接加入熱水中，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值，得到乳白色凝膠，在申報(bào)資料中也沒(méi)有提供制備工藝的篩選資料。審評(píng)認(rèn)為本制備工藝沒(méi)有科學(xué)試驗(yàn)依據(jù)，本品的性狀（乳白色凝膠）描述也間接說(shuō)明本品制備工藝的合理性有待證明。因此要求申報(bào)單位對(duì)制備工藝?yán)^續(xù)進(jìn)行優(yōu)化研究。

同樣道理，采用其它基質(zhì)制備局部用凝膠劑時(shí)，也需提供詳細(xì)的工藝篩選資料以證明其合理性和可行性。

（三）、局部用凝膠劑的質(zhì)量研究

中國(guó)藥典2000年版規(guī)定："1. 局部用凝膠劑應(yīng)均勻、細(xì)膩、無(wú)黏固的塊狀，在常溫時(shí)保持膠狀，不干涸或液化；2. 裝量　照zui低裝量法檢查，應(yīng)符合規(guī)定；3. 微生物限度　照微生物限度檢查法，應(yīng)符合規(guī)定"。此外，還應(yīng)根據(jù)具體情況，對(duì)局部用凝膠劑的pH值、粘度、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量等進(jìn)行研究。

1 、性狀：描述的性狀應(yīng)符合凝膠劑的特點(diǎn)，應(yīng)考慮量顏色、形狀、透明度、基質(zhì)均勻度、黏稠度、氣味等。如："本品為亮黃色半透明凝膠"，"本品為無(wú)色透明的凝膠劑，具有乙醇?xì)馕?，"本品為白色或類白色凝膠劑型基質(zhì)的軟膏"等。

2 、鑒別：由于凝膠劑所用輔料較多，應(yīng)關(guān)注是否排除了輔料對(duì)鑒別項(xiàng)的干擾。

3、檢查項(xiàng)：

3.1　pH 值：皮膚用凝膠劑pH值一般在7左右，此時(shí)CP 凝膠劑的黏度zui大且穩(wěn)定；而陰道用凝膠劑則應(yīng)把pH 值調(diào)為4.5～5.5 ，以符合其生理特點(diǎn)。若pH值過(guò)高或過(guò)低，應(yīng)提供資料證明其合理性。

3.2　 粘度：粘度是反應(yīng)局部用凝膠劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)，應(yīng)依法檢查（中國(guó)藥典2000 年版二部附錄 VI G ），并訂入標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)力粘度可根據(jù)實(shí)際測(cè)定值進(jìn)行制訂。在現(xiàn)申報(bào)資料中，這個(gè)指標(biāo)常被忽略，申報(bào)單位應(yīng)重視粘度的研究。

3.3 　有關(guān)物質(zhì)：在確定有關(guān)物質(zhì)的控制方法前應(yīng)充分分析和了解制備生產(chǎn)過(guò)程中可能帶入或產(chǎn)生的雜質(zhì)、降解物、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物等的多少和性質(zhì)。然后，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的可靠檢查方法進(jìn)行研究。在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注其方法學(xué)的研究，提供詳細(xì)的數(shù)據(jù)和圖譜，以證明方法的可行性。如有一水性凝膠劑，主藥在水中易氧化，但申報(bào)單位提供的資料中，采用的HPLC法測(cè)得有關(guān)物質(zhì)量很低，穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示有關(guān)物質(zhì)無(wú)變化；又沒(méi)有提供詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，使我們?cè)趯徳u(píng)時(shí)對(duì)其所采用的方法可行性、測(cè)定條件的合理性產(chǎn)生質(zhì)疑 ，因此需要申報(bào)單位提供更多的資料和數(shù)據(jù)予以證明其所用方法的可行性。

3.4 　無(wú)菌：用于大面積燒傷及嚴(yán)重?fù)p傷皮膚時(shí)，應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查。用于粘膜的基質(zhì)應(yīng)滅菌。

3.5 　微生物限度：同軟膏劑的一般要求。

3.6 　粒度：混懸型凝膠劑應(yīng)規(guī)定藥物的粒度的大小和分布，以保證制劑的有效性和均一性。其限度方法可參照軟膏劑的通則。

其它檢查項(xiàng)應(yīng)符合凝膠劑的通則要求，如裝量等。

4、含量測(cè)定

局部用凝膠劑多采用適宜的溶媒將凝膠劑基質(zhì)沉淀或使藥物溶解提出，以排除基質(zhì)對(duì)含量測(cè)定的干擾和影響，應(yīng)提供詳細(xì)的含量測(cè)定方法學(xué)研究數(shù)據(jù)和資料，以確定所用方法具有專屬性與準(zhǔn)確性。

若是復(fù)方制劑，每個(gè)主藥都應(yīng)進(jìn)行定量研究 ，并根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果制訂限度，并訂入標(biāo)準(zhǔn)。有些情況下，還應(yīng)對(duì)防腐劑進(jìn)行含量測(cè)定。

（四）、穩(wěn)定性研究

中國(guó)藥典2000 年版規(guī)定："1. 凝膠劑所用內(nèi)包裝材料不應(yīng)與藥物或基質(zhì)發(fā)生理化作用；2. 除另有規(guī)定外，凝膠劑應(yīng)置避光密閉容器中，置陰涼處（不超過(guò)25 ℃）貯存，并應(yīng)防止結(jié)冰"。
考察指標(biāo)：通常包括性狀、pH 值、無(wú)菌（需要時(shí)）、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定、微生物限度等關(guān)鍵指標(biāo)，考慮到局部用凝膠劑本身特點(diǎn)，對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目的性狀項(xiàng)（外觀、顏色、黏稠度、分層、絮凝等）應(yīng)特別關(guān)注。

考察條件：一般需進(jìn)行影響因素（高濕、強(qiáng)光、高溫、低溫等）試驗(yàn)、6 個(gè)月加速試驗(yàn)（40℃、RH60％或30℃、RH60％）和至少6 個(gè)月的長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)（25℃、RH60％或室溫條件 ）。新藥有效期根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的實(shí)際時(shí)間來(lái)確定；已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品可參考已上市產(chǎn)品的有效期，根據(jù)具體試驗(yàn)結(jié)果確定其有效期。

（五）、結(jié)語(yǔ)

水性凝膠劑是近幾年局部外用制劑研發(fā)的熱點(diǎn)，其具有制備工藝簡(jiǎn)單，形狀美觀，易于涂布使用，易清洗、不污染衣物，穩(wěn)定性較好等特點(diǎn)，現(xiàn)在水性凝膠基質(zhì)總在新研發(fā)的局部外用制劑中所占比例越來(lái)越大。從評(píng)價(jià)者來(lái)說(shuō)，評(píng)價(jià)一個(gè)產(chǎn)品就是根據(jù)一個(gè)原則 ---- 安全、有效、質(zhì)量可控。因此，研究者在研發(fā)一個(gè)新的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)該首先建立一個(gè)清晰的產(chǎn)品開發(fā)和研究理念：為什么要開發(fā)這個(gè)產(chǎn)品，其立體依據(jù)是什么？是否滿足臨床治療和預(yù)防的需要？選擇什么樣的制劑，該制劑與其它制劑相比有何優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)？研發(fā)這個(gè)制劑需要做哪些研究，如何證明本品安全、有效、質(zhì)量可控？確定研究項(xiàng)目后，如何設(shè)計(jì)和開展研究？等等。在研究完成后，應(yīng)對(duì)自己的申報(bào)資料進(jìn)行自我綜合評(píng)價(jià)，以完善新產(chǎn)品的研究。

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