前言

清潔活動，例如清潔生產(chǎn)用工藝設(shè)備以防止可能出現(xiàn)的交叉污染是GMP的一個基本方面。監(jiān)管組織一直要求對清潔工藝進行驗證，并將其視為確?？刂飘a(chǎn)品交叉污染以確保患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量的一項重要活動。

美國材料與試驗協(xié)會ASTM（American Society for Testing Materials）于2018年11月發(fā)布了針對清潔開發(fā)與驗證的標準指南ASTM E3106-18，意在指導(dǎo)清潔工藝開發(fā)階段與清潔驗證的過程，并對要點內(nèi)容提供指導(dǎo)。

ASTM E3106-18清潔驗證指南在生命周期的清潔開發(fā)與驗證過程中基于三個方面進行考慮：

• 基于科學(xué)的方法應(yīng)貫穿于清潔工藝開發(fā)和驗證的整個過程。
• 質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)貫穿于清潔工藝開發(fā)和驗證的整個過程。
• 適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)貫穿于清潔工藝開發(fā)和驗證的整個過程。

綜述

• 基于科學(xué)的方法

傳統(tǒng)的清潔驗證包括一個批準的方案，預(yù)定確認的可接受標準以及連續(xù)三次的清潔驗證過程執(zhí)行，企業(yè)很少進行基于風(fēng)險的適當次數(shù)的清潔程序評估并確認是否滿足驗收標準，以證明清潔程序有效。而隨著行業(yè)不斷的發(fā)展和技術(shù)進步，更為科學(xué)的方法逐步應(yīng)用到清潔工藝當中，例如：

1. 質(zhì)量源于設(shè)計QbD（Quality by Design）

• 選擇一個合適的清潔工藝
• 識別清潔工藝過程的控制策略
• 通過先驗知識、試驗和風(fēng)險評估等方法，識別可能對清潔關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)產(chǎn)生影響的材料的物料屬性和清潔工藝參數(shù)
• 確定關(guān)聯(lián)物料屬性和清潔工藝參數(shù)與清潔CQA的功能關(guān)系
• 充分理解的清潔工藝，結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理，建立適當?shù)目刂撇呗?，例如，包括設(shè)計空間和/或?qū)崟r放行的建議

1. 過程分析技術(shù)PAT（Process Analytical Technology）

• PAT的一個期望目標是設(shè)計和開發(fā)易于理解的清潔工藝，從而始終確保清潔工藝結(jié)束時達到預(yù)期的清潔效果。這種清潔工藝在設(shè)計上符合質(zhì)量與合規(guī)的原則，并可以在提率的同時減少對質(zhì)量和管理方面的風(fēng)險。
• 應(yīng)設(shè)計、開發(fā)和充分理解清潔工藝，并建議采用on-line、in-line和at-line的測量和控制。

1. 實驗設(shè)計DoE（Design Of Experiment）

清潔驗證的目的是確認清潔工藝的有效性，以保證生產(chǎn)過程中的任何殘留不會危害患者安全或影響下一個產(chǎn)品的質(zhì)量。清潔程序是整個清潔工藝的基礎(chǔ)。清潔程序包括三個基本的要素：范圍、維護所需的時間表和所要實現(xiàn)的目標。因此如何建立有效的清潔程序同時減少清潔工藝開發(fā)的時間和成本需要使用DoE的方法。

1. ADE/PDE的使用

在預(yù)定確認的可接受標準中ADE/PDE可用于為設(shè)備的清潔度設(shè)定基于科學(xué)的可接受標準。另外基于ADE/PDE的方法會更好的保證患者安全，并且可以在風(fēng)險減緩的情況下減少驗證的工作量，如采用產(chǎn)品分組、設(shè)備分組、矩陣法和括號法等策略來減少清潔驗證的工作量時，ADE/PDE是其策略評估的一個重要的依據(jù)。

行業(yè)技術(shù)進步以及監(jiān)管機構(gòu)做出的努力，如FDA提出基于生命周期的驗證理念，ICH Q8制藥開發(fā)以及ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理，這些均可以作為清潔工藝科學(xué)而有效實施的基礎(chǔ)。

• 質(zhì)量風(fēng)險管理

清潔后的殘留可能對患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量造成的風(fēng)險應(yīng)該進行科學(xué)的評估。然后，任何活動的范圍，例如清潔開發(fā)、清潔確認、清潔驗證、日常監(jiān)測等，都應(yīng)該由所呈現(xiàn)的風(fēng)險級別來主導(dǎo)。

在質(zhì)量風(fēng)險管理方面參考ICH Q9的執(zhí)行流程，清潔驗證的風(fēng)險評估分為三個階段：風(fēng)險識別，風(fēng)險分析及風(fēng)險評估。

• 風(fēng)險識別的考慮要點主要從過程殘留物危害、設(shè)備設(shè)計危害和程序危害去考慮。
• 在確定所構(gòu)成的危害之后，應(yīng)分析與之相關(guān)的風(fēng)險。風(fēng)險分析應(yīng)包括清潔工藝開發(fā)、設(shè)施/設(shè)備設(shè)計評審、清潔程序評審、分析方法選擇。分析還應(yīng)確定可以通過哪些步驟來減緩已知風(fēng)險。
• 應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的總體結(jié)果制定清潔控制策略，包括清潔工藝知識和清潔工藝開發(fā)過程中獲得的理解，并包括在風(fēng)險評估步驟中清潔確認運行期間收集和評估的清潔數(shù)據(jù)的結(jié)果。清潔控制策略應(yīng)不斷改進，可以從清潔工藝的周期評估和日常監(jiān)測中獲得新的知識。
• 基于風(fēng)險的清潔工藝參數(shù)持續(xù)監(jiān)測（常規(guī)取樣的水平和頻率）和清潔關(guān)鍵質(zhì)量屬性的取樣應(yīng)基于清潔工藝開發(fā)和確認運行期間收集的數(shù)據(jù)。
• 風(fēng)險控制的措施，如涉及到變更，需要按照變更程序進行，評估是否引入新的風(fēng)險，如果引入新的風(fēng)險，需要按照質(zhì)量風(fēng)險管理的流程繼續(xù)進行風(fēng)險分析。
• 周期性的風(fēng)險評審，有助于清潔工藝的改進/優(yōu)化，當引入新的產(chǎn)品需要對清潔工藝的合理性進行評估。

• 適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析

在清潔工藝開發(fā)和驗證過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)需要進行統(tǒng)計學(xué)的分析，如制定合理的清潔驗證限度（如殘留限度，微生物限度等），這些限度還包括警戒限/行動限的制定，通過制定合理的可接受標準，從而大限度的保證患者的安全。

另外可以應(yīng)用SPC（統(tǒng)計過程控制）方法對持續(xù)性清潔工藝產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行分析，以保證清潔工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。由于大部分清潔驗證數(shù)據(jù)可能不屬于正態(tài)分布，因此采用工藝性能指標（如CPK/PPK）也可以有效的定量衡量對患者產(chǎn)生風(fēng)險的程度。

總結(jié)  

用于創(chuàng)建基于科學(xué)、風(fēng)險和統(tǒng)計的清潔開發(fā)和清潔驗證的方法可以減少清潔工藝的復(fù)雜性，對降低清潔工藝成本，縮短清潔工藝周期等提供一個可行的方式，同時提高了清潔程序有效，從而確?；颊甙踩彤a(chǎn)品質(zhì)量。