滅菌柜驗(yàn)證的重要性一、國內(nèi)制藥企業(yè)對熱力滅菌的現(xiàn)狀隨著我國制藥工業(yè)的發(fā)展，國內(nèi)一些藥廠不斷對企業(yè)進(jìn)行技術(shù)改造，提高產(chǎn)品質(zhì)量。新購買的熱力滅菌設(shè)備都由生產(chǎn)廠家進(jìn)行了驗(yàn)證，但是多數(shù)制藥企業(yè)在做回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證時，忽視了其重要性，一臺設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)"沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。在藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備的管理或操作規(guī)程作出變更。有些情況下，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，必需要進(jìn)行回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證。二、滅菌的概念一個細(xì)胞本身或在其寄住內(nèi)，其新陳代謝、生長以及繁殖等主要生命活動一旦停止，就意味著死亡。與消毒的概念不同，滅菌工藝是指以適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段，將一定數(shù)量活的微生物*殺滅，并使其生命活動產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的滅活過程。在制藥工業(yè)實(shí)踐中，無菌是指滅菌工藝使一批產(chǎn)品中非無菌品的概率符合藥典通則規(guī)定無菌要求的狀態(tài)，它的內(nèi)涵遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了無菌檢查的范圍。從理論上說，無菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是沒有任何微生物污染的產(chǎn)品。然而，一旦將無菌定義為無微生物污染，那么，這種的標(biāo)準(zhǔn)就無法用試驗(yàn)來認(rèn)定或用科學(xué)的方法來驗(yàn)證，從而使標(biāo)準(zhǔn)架空，以至無法在工業(yè)界建立起可以應(yīng)用的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榧夹g(shù)標(biāo)準(zhǔn)的確立必須具備3個必要條件：科學(xué)性、安全性和可操作性。三、驗(yàn)證的原理和目的滅菌程序的驗(yàn)證是無菌保證的重要內(nèi)容。USP24(1211)藥品的滅菌和無菌保證中非常明確地闡明了滅菌程序驗(yàn)證的原則要求。使用未經(jīng)驗(yàn)證的滅菌程序，就談不上產(chǎn)品的無菌保證。要想使一個滅菌設(shè)備在受控的驗(yàn)證狀態(tài)下運(yùn)行，必須充分了解微生物學(xué)和工程學(xué)方面的基本原理;設(shè)備的設(shè)計、安裝和運(yùn)行都必須合理、恰當(dāng);必須通過科學(xué)的試驗(yàn)，用數(shù)據(jù)來證明設(shè)備的運(yùn)行不但穩(wěn)定，而且可靠。從早期的工藝設(shè)計到驗(yàn)證的實(shí)施和監(jiān)控的所有文件記錄，均應(yīng)歸檔保存。只有對與滅菌設(shè)備運(yùn)行相關(guān)的電氣、機(jī)械以及物理操作等全面了解后，才能著手該設(shè)備的驗(yàn)證。對上述資料的充分了解，是撰寫驗(yàn)證方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的先決條件。這對擬定校驗(yàn)和維修計劃、制定再驗(yàn)證方案，確保設(shè)備運(yùn)行始終處于受控狀態(tài)下是十分有益的?？蛰d熱分布試驗(yàn)是通過一組經(jīng)過校正的標(biāo)準(zhǔn)熱電偶測定滅菌器腔室內(nèi)各不同部位溫度變化值,并根據(jù)所測定的溫度變化值得到溫度分布圖和其熱力學(xué)特征。在此試驗(yàn)中應(yīng)用的熱電偶至少在10支以上，熱電偶在安裝時不應(yīng)與腔室內(nèi)金屬(如內(nèi)壁、架子等)接觸，在試驗(yàn)過程中至少有一支熱電偶應(yīng)位于設(shè)備自身控制系統(tǒng)的溫度傳感器附近。試驗(yàn)過程應(yīng)采用與生產(chǎn)過程要求相同的操作運(yùn)行條件，并應(yīng)記錄整個溫度變化過程，即包括升溫與降溫過程。正常的干熱滅菌系統(tǒng)在空載狀態(tài)下其熱分布應(yīng)該均勻，腔室內(nèi)各點(diǎn)溫度值與設(shè)定值之間的誤差均應(yīng)在驗(yàn)證方案規(guī)定的范圍之內(nèi)。裝載的熱穿透試驗(yàn)將熱電偶均勻放置在產(chǎn)品容器及腔室內(nèi)，以確定滅菌相應(yīng)裝載方式下的冷點(diǎn)。某一滅菌程序的熱穿透試驗(yàn)應(yīng)在zui大和zui小裝載方式下分別進(jìn)行，以確定裝載方式對被滅菌物品的熱力學(xué)影響。此驗(yàn)證試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)包括：zui高和zui低溫度(溫度范圍)、保溫階段各點(diǎn)的平均溫度、zui小及zui大F0值以及保溫時間。四、驗(yàn)證的重要性滅菌設(shè)備對無菌保證的作用是至關(guān)重要的，對滅菌設(shè)備基本原理缺乏了解會給滅菌程序的驗(yàn)證及此后設(shè)備的正確使用、維護(hù)、保養(yǎng)等造成不穩(wěn)定因素。忽視滅菌后防止二次污染的措施，會給成無菌保證帶來風(fēng)險，例如，大容量注射劑滅菌采用飲用水冷卻，或純化水冷卻，這兩種介質(zhì)均無微生物污染監(jiān)控措施;又如，小容量注射劑檢漏用水對微生物污染也無監(jiān)控措施。對于干熱滅菌柜來說，不安裝過濾器，或安裝后從不定期檢查完好性，這些均是無菌保證的不利因素。干熱滅菌往往和去熱原一起。去熱原的工藝條件比孢子殺滅程序要苛刻得多，通常相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)干熱滅菌時間FH的數(shù)十倍。因此，如果干熱去熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下降了3個對數(shù)單位，那么就沒必要再進(jìn)行生物指示劑的挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)了。